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EUROGREL

Antitrombótico

Clopidogrel

Composición

Cada comprimido recubierto contiene:
Clopidogrel  75 mg
Excipientes: croscarmelosa de sodio, almidón de maíz, behenato de glicerilo, hiprolosa, estearato de magnesio, colorante FD&C amarillo N°5 (36%) laca alumínica, colorante FD&C amarillo N°6 (40%) laca alumínica, hipromelosa, dióxido de titanio, macrogol 8000, lactosa monohidrato c.s.

Presentaciones

Envase con 35 comprimidos recubiertos

Propiedades Farmacológicas

Mecanismo de acción:
Clopidogrel es un profármaco que debe metabolizarse a través del CYP450 para dar lugar a su metabolito activo, el cual inhibe selectivamente la unión del adenosindifosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la activación posterior del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas durante el resto de su vida (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende del grado de renovación de las plaquetas.

Propiedades farmacocinéticas: 

Absorción: Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg/día. El promedio de los niveles plasmáticos de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2-2,5 ng/mL después de una única dosis oral de 75 mg) aparecieron aproximadamente a los 45 minutos después de la dosis. La absorción es al menos del 50% calculada en función de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.

Distribución: Clopidogrel y el metabolito principal circulante (inactivo) se unen de forma reversible in vitro a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). In vitro, la unión no es saturable para un amplio rango de concentraciones.

Biotransformación: Clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado. El fármaco se metaboliza principalmente a través de dos rutas metabólicas: una mediada por estearasas, que conducen a la hidrólisis en su derivado carboxílico (85% de los metabolitos circulantes) y otra mediada por citocromos P450. Clopidogrel se metaboliza al intermediario 2-oxo clopidogrel. Posteriormente el metabolismo de 2-oxo-clopidogrel da lugar a la formación de un metabolito activo, un tiol derivado del clopidogrel. El metabolito activo se forma mayoritariamente por el CYP2C19 con contribución de varias enzimas CYP, incluyendo CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. La Cmáx del metabolito activo es duplicada luego de una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel, tras cuatro días de dosis de mantenimiento de 75 mg. La Cmáx aparece aproximadamente de 30 a 60 minutos después de la administración.

Eliminación: Tras una dosis oral de clopidogrel, aproximadamente el 50% se excreta por la orina y aproximadamente el 46% por vía fecal, en las 120 horas siguientes a la administración. Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas.

Farmacogenética:
CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito activo y del metabolito intermediario 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética y los efectos antiagregantes del metabolito activo de clopidogrel, medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, varían en función del genotipo CYP2C19.
El alelo CYP2C19*1 conlleva a un metabolismo funcional completo, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 no son funcionales. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan la mayoría de los alelos en metabolizadores lentos caucásicos (85%) y asiáticos (99%).
Otros alelos asociados con el metabolismo ausente o reducido son menos frecuentes e incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Las frecuencias publicadas para los metabolizadores lentos del CYP2C19 son aproximadamente del 2% en caucásicos, el 4% en negros y el 14% en chinos.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 mL/min) la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, sin embargo la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en voluntarios sanos, a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. La prolongación del tiempo de hemorragia fue similar en ambos grupos.

Raza: La prevalencia de los alelos CYP2C19 que dan lugar a metabolismos del CYP2C19 lentos e intermedios, varía en función de la raza/etnia.

Población pediátrica: Clopidogrel no debe utilizarse en niños por motivos de eficacia.

Indicaciones

EUROGREL está indicado en adultos para la prevención secundaria de los siguientes eventos aterotrombóticos:

Infarto de miocardio (IM) reciente, accidente cerebro vascular isquémico reciente o enfermedad arterial periférica establecida. Para pacientes con las patologías descritas, clopidogrel ha demostrado que reduce la tasa de un parámetro combinado de nuevo infarto cerebral isquémico (fatal o no), nuevo IM (fatal o no) y otras muertes vasculares.

Síndrome coronario agudo:
• En los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable / IM sin cambio en onda Q) incluyendo a pacientes que han estado manejados medicamente y aquellos que han sido manejados con una intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o cirugía de by-pass arterial coronario.

• En pacientes con infarto agudo al miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS), en pacientes tratados médicamente, elegibles para terapia trombolítica.

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, se ha demostrado que EUROGREL disminuye la tasa de muerte por cualquier causa y la tasa de eventos finales combinados de muerte, re-infarto e ictus.

EUROGREL está indicado en adultos para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en:

Fibrilación auricular: En pacientes con fibrilación auricular (FA) que tienen al menos un factor de riesgo para eventos cardiovasculares y que el uso de AVK no es apropiado.

Clopidogrel está indicado en combinación con AAS para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, inclusive accidente cerebrovascular.

Posología y Administración

Vía oral
Dosis: según prescripción médica.
Puede administrarse con o sin alimentos.

Dosis usual adultos: Infarto reciente del miocardio, accidente cerebrovascular isquémico reciente o enfermedad arterial periférica establecida. La dosis recomendada de EUROGREL comprimidos recubiertos es de 75 mg una vez al día.

Síndrome coronario agudo:
• Para los pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable/IM sin onda Q), el tratamiento con EUROGREL debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg, seguida luego por la administración de 75 mg una vez al día. El ácido acetilsalicílico (75 mg- 325 mg una vez al día) debe iniciarse y continuarse en combinación con EUROGREL.
• Para los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, la dosis recomendada de EUROGREL es de 75 mg una vez al día, administrado en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) con o sin trombolíticos. EUROGREL puede iniciarse con o sin una dosis de carga.

Fibrilación auricular:
Clopidogrel debe administrarse en una toma única diaria de 75 mg. Debe iniciarse AAS (75-100 mg) y continuarse en combinación con clopidogrel.

Si se olvida una dosis:
- Dentro de las 12 horas siguientes al momento programado habitualmente para la toma: los pacientes deberían tomar la dosis inmediatamente y tomar la dosis siguiente en el momento que esté normalmente programado.
- Después de 12 horas: los pacientes deberían tomar la siguiente dosis en el momento programado y no deberían doblar la dosis.

Contraindicaciones

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a alguno de los componentes de la formulación.

Clopidogrel no debe ser administrado en pacientes con: Hemorragia patológica activa, tal como hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal o úlcera péptica. Insuficiencia hepática severa.

Precauciones y Advertencias

Hemorragia y trastornos hematológicos:
Al igual que ocurre con otros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes que presenten un riesgo incrementado de hemorragia, debido a traumatismo por cirugía o bien derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se les administra clopidogrel junto con AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los inhibidores de la COX-2, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) u otros medicamentos asociados con el riesgo de hemorragia tales como pentoxifilina. Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento, tras cirugía cardíaca invasiva o cirugía en general. Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea un efecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la intervención.

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT):
Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombocitopénica trombótica tras la administración de clopidogrel.

Hemofilia adquirida:
Se han notificado casos de hemofilia adquirida después de la administración de clopidogrel. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser controlados, tratados por especialistas y el tratamiento con clopidogrel debe interrumpirse.

Infarto cerebral isquémico reciente:
Debido a la falta de datos, no se puede recomendar la administración de clopidogrel durante los 7 días posteriores a sufrir un infarto cerebral isquémico agudo.

Citocromo P450 (CYP2C19):
En pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2C19, clopidogrel a dosis recomendadas es metabolizado en menor cantidad al metabolito activo de clopidogrel y tiene un menor efecto sobre la función plaquetaria.

Sustratos del CYP2C8:
Se requiere precaución en pacientes tratados de forma concomitante con clopidogrel y medicamentos sustratos del CYP2C8.

Reacciones cruzadas entre tienopiridinas:
Se debe evaluar si los pacientes tienen antecedentes de hipersensibilidad a tienopiridinas, debido a que se ha notificado reactividad cruzada entre estos. Se aconseja la monitorización de los signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: 
La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Embarazo y Lactancia

Embarazo: Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre exposición a clopidogrel durante el embarazo, como medida preventiva es preferible no administrarlo. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embriofetal, parto o desarrollo postnatal.

Lactancia: Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Estudios en animales han mostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Reacciones Adversas

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente notificada, en la que se informó principalmente durante el primer mes de tratamiento.

A continuación se incluyen las reacciones adversas observadas durante estudios clínicos o procedentes de notificaciones espontáneas. Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:
Poco frecuentes: Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia.
Raras: Neutropenia, incluyendo neutropenia grave.
Muy raras: Púrpura trombótica trombocitopénica (TTP), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida A, granulocitopenia, anemia.

Trastornos cardiacos:
Frecuencia no conocida: Síndrome Kounis (angina alérgica vasoespástica/infarto de miocardio alérgico) en el contexto de una reacción de hipersensibilidad debida a clopidogrel.

Trastornos del sistema inmunológico:
Frecuencia no conocida: Enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad por reactividad cruzada entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel).

Trastornos psiquiátricos:
Muy Raras: Confusión, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso:
Poco frecuente: Hemorragia intracraneal (se han notificado algunos casos en los que se produjo muerte), cefalea, parestesias, mareo.
Muy Raras: Alteración del gusto.

Trastornos oculares:
Poco frecuente: Hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retiniana).

Trastornos del oído y del laberinto:
Raras: Vértigo.

Trastornos vasculares:
Muy frecuente: Hematomas.
Muy raras: Hemorragia grave, hemorragia de herida quirúrgica, vasculitis, hipotensión.

Trastornos respiratorios torácicos y mediastínicos:
Muy frecuente: Epistaxis.
Muy raras: Hemorragia del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica.

Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuente: Hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia
Frecuente: Úlcera gástrica y úlcera duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, flatulencia.
Rara: Hemorragia retroperitoneal.
Muy raras: Hemorragia gastrointestinal y retroperitoneal que puede producir la muerte, pancreatitis, colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis.

Trastornos hepatobiliares:
Muy raras: Insuficiencia hepática aguda, hepatitis, resultados anormales en las pruebas de la función hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy frecuente: Hematomas.
Frecuente: Rash, prurito, hemorragia cutánea (púrpura).
Muy raras: Dermatitis bullosa (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens- Johnson, eritema multiforme, pustulosis exantematosa generalizada aguda (AGEP)), angioedema, síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), erupción eritematosa o exfoliativa, urticaria, eczema, liquen plano.

Trastornos del sistema reproductivo y la mama:
Raras: Ginecomastia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:
Muy raras: Hemorragia musculoesquelética (hemartrosis), mialgias, artralgia, artritis.
Trastornos renales y urinarios:
Frecuente: Hematuria.
Muy raras: Glomerulopatía, aumento de los niveles de creatinina.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy frecuente: Sangrado en el lugar de inyección.
Muy raras: Fiebre.

Exploraciones complementarias:
Frecuente: Aumento del tiempo de sangría, disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de plaquetas.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad:

No se observó ningún efecto sobre las enzimas metabólicas hepáticas en humanos que recibieron clopidogrel a dosis terapéuticas.

No se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones y a ratas a dosis de hasta 77 mg/kg/día, lo que representa un nivel de exposición de al menos 25 veces el observado en humanos a la dosis clínica de 75 mg/día.

Clopidogrel en diferentes estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo no mostró actividad genotóxica.

Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos ni de las hembras y que no posee efecto teratógeno en ratas ni en conejos. Cuando se administró a ratas en período de lactancia, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Estudios farmacocinéticos han mostrado que clopidogrel o sus metabolitos son excretados en la leche.

Interacciones

Medicamentos asociados con el riesgo de hemorragia:

Existe un riesgo incrementado de hemorragia debido al potencial efecto aditivo. La administración concomitante de medicamentos asociados con el riesgo de hemorragia se debe realizar con precaución.

Anticoagulantes orales: No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias.

Ácido acetilsalicílico (AAS): AAS no modificó la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. La administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución.

Heparina: La administración de clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina, ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. La administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución.

Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs): La administración concomitante de clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangre oculta en heces. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, en la actualidad no está claro si se produce un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINEs. Por consiguiente, la administración de clopidogrel y AINEs, incluidos los inhibidores de la COX-2, debe realizarse con precaución.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Como los ISRS afectan a la activación plaquetaria e incrementan el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución.

Inhibidores del CYP2C19: Se recomienda como precaución no utilizar de forma concomitante inhibidores potentes o moderados del CYP2C19.
Entre los medicamentos que son inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 se incluyen, omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Medicamentos sustratos del CYP2C8: La administración concomitante de clopidogrel y medicamentos metabolizados principalmente por el metabolismo del CYP2C8 (p.ej., repaglinida, paclitaxel) se debe realizar con precaución.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP):
El uso de un inhibidor de la bomba de protones con clopidogrel puede disminuir la capacidad de clopidogrel de inhibir la agregación plaquetaria. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol. Se han observado reducciones menos pronunciadas de la exposición al metabolito con pantoprazol o lansoprazol.
No existe evidencia de que otros medicamentos que disminuyen los ácidos del estómago como los antagonistas H2 o los antiácidos, interfieran con la actividad antiagregante de clopidogrel.

Otros medicamentos:
No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas al administrar de forma conjunta clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital o estrógenos.

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

Datos obtenidos en estudio indican que fenitoína y tolbutamida, que son metabolizadas por el CYP2C9, pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.

Sobredosificaciones

La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y, en consecuencia, complicaciones hemorrágicas.

El tratamiento es sintomático y de soporte. Si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos del fármaco.

Almacenaje

Almacenar a no más de 30°C.