DASAVAL

Agente antineoplásico

Principios activos

Composición

Cada comprimido recubierto contiene:
Dasatinib (como monohidrato) 100 mg
Excipientes (c.s): Celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hiprolosa, lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, talco, dióxido de titanio, GMCC Tipo 1/ésteres de ácidos grasos de glicerol, lauril sulfato de sodio.

Cada comprimido recubierto contiene:
Dasatinib (como monohidrato) 70 mg
Excipientes: Celulosa microcristalina , lactosa monohidrato, hiprolosa, lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, talco, dióxido de titanio, GMCC Tipo 1/ésteres de ácidos grasos de glicerol, lauril sulfato de sodio.

Cada comprimido recubierto contiene:
Dasatinib (como monohidrato) 50 mg
Excipientes: Celulosa microcristalina , lactosa monohidrato, hiprolosa, lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, talco, dióxido de titanio, GMCC Tipo 1/ésteres de ácidos grasos de glicerol, lauril sulfato de sodio.

Cada comprimido recubierto contiene:
Dasatinib (como monohidrato) 20 mg
Excipientes: Celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, hiprolosa, lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, talco, dióxido de titanio, GMCC Tipo 1/ésteres de ácidos grasos de glicerol, lauril sulfato de sodio.

Presentaciones

Dasaval 20 mg: Estuches con 60 comprimidos recubiertos
Dasaval 50 mg: Estuches con 60 comprimidos recubiertos
Dasaval 70 mg: Estuches con 60 comprimidos recubiertos
Dasaval 100 mg: Estuches con 30 comprimidos recubiertos

Documentos

• Folleto de información para el profesional

Propiedades Farmacológicas

Mecanismo de acción:
Dasatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa (agente antineoplásico o citostático). En concentraciones nanomolares, el dasatinib inhibe las siguientes quinasas: BCR-ABL, familia SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, y PDGFRβ. Sobre la base de los estudios de modelado, se prevé que el dasatinib se unirá a varias conformaciones de la quinasa ABL.
In vitro, el dasatinib demostró actividad en líneas celulares de leucemia que representaban variantes de la enfermedad sensibles y resistentes al mesilato de imatinib. El dasatinib inhibió el crecimiento de líneas celulares de leucemia mieloide crónica (LMC) y leucemia linfoblástica aguda (LLA) con sobreexpresión de BCR-ABL. En las condiciones de los ensayos, el dasatinib pudo vencer la resistencia al imatinib causada por mutaciones del dominio quinasa de BCR-ABL, activación de vías de señalización alternativas que involucran quinasas de la familia SRC (LYN, HCK), y sobreexpresión de genes multirresistentes.

Farmacodinamia:

Electrofisiología cardíaca:
De 2440 pacientes tratados con dasatinib con todas las dosis evaluadas en los ensayos clínicos, en 16 pacientes (<1%) se informó prolongación del QTc como reacción adversa. Veintidós pacientes (1%) experimentaron QTcF > 500 ms. En 865 pacientes con leucemia tratados con dasatinib 70 mg BID en cinco estudios de fase 2, el cambio máximo medio en el QTcF (límite superior del IC del 90%) desde el inicio varió de 7 ms a 13,4 ms.

Un análisis de los datos de cinco estudios de fase 2 en pacientes (70 mg BID) y un estudio de fase 1 en sujetos sanos (dosis única de 100 mg) indica que existe un aumento máximo de 3 a 6 milisegundos en el intervalo QTc corregido por Fridericia desde el inicio en sujetos tratados con dosis terapéuticas de dasatinib, con límites superiores del intervalo de confianza del 95% asociado <10 mseg.

Farmacocinética:
Bioquievalente: este producto ha demostrado su equivalencia terapéutica.

La farmacocinética del dasatinib presenta aumentos proporcionales a la dosis en el AUC y características de eliminación lineal en el rango de dosis de 15 mg/día (0,15 veces la dosis mínima recomendada aprobada) a 240 mg/día (1,7 veces la dosis máxima recomendada aprobada).

Con 100 mg QD, la concentración máxima en estado de equilibrio (Cmáx) es de 82,2 ng/mL (CV% 69%), el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) es de 397 ng/mL*h (CV% 55%). La eliminación de dasatinib no varía en el tiempo. Cuando se administra a sujetos adultos sanos en forma de comprimidos disueltos en jugo, la relación de las medias geométricas ajustada fue de 0,97 (IC del 90%: 0,85; 1,10) para la Cmáx y de 0,84 (IC del 90%: 0,78; 0,91) para el AUC en comparación con los comprimidos intactos.

Absorción:
Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) del dasatinib se observan entre 0,5 horas y 6 horas (Tmáx) después de la administración oral.

Efecto de los alimentos:
Una comida rica en grasas aumentó un 14% la media del AUC del dasatinib después de una sola dosis de 100 mg. El contenido calórico total de la comida rica en grasas era de 985 kcal. Las calorías derivadas de grasas, carbohidratos y proteínas de la comida rica en grasas eran del 52%, 34%, y 14%.

Distribución:
El volumen aparente de distribución es de 2505 L (CV% 93%).
La unión del dasatinib a proteínas plasmáticas humanas in vitro fue aproximadamente del 96% y la de su metabolito activo fue del 93%, independientemente de la concentración en el rango de 100 ng/mL a 500 ng/mL.

El dasatinib es un sustrato de la P-gp in vitro.

Eliminación:
La vida media de eliminación terminal promedio del dasatinib es de 3 horas a 5 horas. La media de la depuración total aparente es de 363,8 L/h (CV% 81,3%).

Metabolismo:
En humanos, el dasatinib es metabolizado principalmente por la CYP3A4. La CYP3A4 es la principal enzima responsable de la formación del metabolito activo. Las enzimas flavina monooxigenasa 3 (FMO-3) y uridina difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT) también participan en la formación de los metabolitos del dasatinib.

La exposición del metabolito activo, que es equipotente al dasatinib, representa aproximadamente el 5% del AUC del dasatinib. Es improbable que el metabolito activo del dasatinib desempeñe un papel importante en la farmacología observada del medicamento. El dasatinib también tiene varios otros metabolitos oxidativos inactivos.

Excreción:
Se elimina principalmente en las heces. Después de una sola dosis oral radiomarcada de dasatinib, el 4% de la radiactividad administrada se recuperó en la orina y el 85% en las heces dentro de los 10 días. El dasatinib sin cambios representó el 0,1% de la dosis administrada eliminada en la orina y el 19% de la dosis administrada eliminada en las heces, y el resto se eliminó en forma de metabolitos.

Poblaciones específicas:
La edad (15 a 86 años), el sexo y la insuficiencia renal (depuración de creatinina de 21,6 mL/min a 342,3 mL/min estimada mediante Cockcroft Gault) no tienen un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del dasatinib.

Pacientes con insuficiencia hepática:
En comparación con los sujetos con función hepática normal, los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) tuvieron disminuciones del 47% en la media de la Cmáx y del 8% en la media del AUC. Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) tuvieron disminuciones del 43% en la media de la Cmáx y del 28% en la media del AUC, en comparación con los sujetos con función hepática normal.

TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad:
En un estudio de carcinogenicidad de 2 años, se administraron dosis orales de 0,3, 1 y 3 mg/kg/día de dasatinib a ratas. La dosis máxima dio lugar a un nivel de exposición plasmática al fármaco (AUC) aproximadamente del 60% de la exposición en humanos con 100 mg una vez al día. El dasatinib indujo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia combinada de carcinomas y papilomas de células escamosas en el útero y el cuello de útero de las hembras que recibieron dosis altas y adenoma de próstata en los machos tratados con dosis bajas.

El dasatinib fue clastogénico cuando se evaluó in vitro en células de ovario de hámster chino, con y sin activación metabólica. El dasatinib no fue mutagénico cuando se evaluó en un ensayo de células bacterianas in vitro (prueba de Ames) y no fue genotóxico en el estudio de micronúcleos de rata in vivo.

El dasatinib no afectó el apareamiento ni la fertilidad de ratas macho y hembra con una exposición plasmática al fármaco (AUC) similar a la exposición en humanos con 100 mg diarios. En los estudios de dosis repetidas, la administración de dasatinib dio lugar a menor tamaño y secreción de las vesículas seminales, y próstata, vesículas seminales y testículos inmaduros. La administración de dasatinib causó inflamación y mineralización uterina en monos, y ovarios quísticos e hipertrofia de los ovarios en roedores.

Indicaciones

Dasatinib comprimidos está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con:
• leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en fase crónica de diagnóstico reciente.
• LMC Ph+ crónica, acelerada o en crisis blástica mieloide o linfoide con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluido imatinib.
• leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) con resistencia o intolerancia al tratamiento previo.

Dasatinib está indicado para el tratamiento de pacientes pediátricos de 1 año de edad o más con:
• LMC Ph+ en fase crónica.
• LLA Ph+ recientemente diagnosticada en combinación con quimioterapia.

Posología y Administración

Posología de dasatinib comprimidos en pacientes adultos:
La dosis inicial recomendada de dasatinib comprimidos para la LMC en fase crónica en adultos es de 100 mg por vía oral una vez al día. La dosis inicial recomendada de dasatinib comprimidos para la LMC en fase acelerada, la LMC en crisis blástica mieloide o linfoide, o la LLA Ph+ en adultos es de 140 mg por vía oral una vez al día. No se deberán triturar, cortar ni masticar los comprimidos; deberán tragarse enteros. Dasatinib comprimidos puede tomarse con o sin las comidas, ya sea por la mañana o por la noche.

Población pediátrica (LMC en fase crónica cromosoma Filadelfia positivo y LLA cromosoma Filadelfia positivo):
La dosis en niños y adolescentes se basa en el peso corporal (ver Tabla 1). Dasatinib se administra una vez al día vía oral. La dosis se debe volver a calcular cada 3 meses en función de los cambios en el peso corporal, o más a menudo si es necesario. Los comprimidos no están recomendados en pacientes que pesen menos de 10 kg; el polvo para suspensión oral se debe utilizar para estos pacientes. Se recomienda el aumento o la reducción de la dosis en función de la respuesta del paciente y la tolerabilidad. No hay experiencia con Dasatinib en el tratamiento de niños menores de 1 año.

La dosis inicial diaria recomendada de Dasatinib comprimidos recubiertos en pacientes pediátricos se encuentra en la Tabla 1.

Mayores antecedentes en el PDF adjunto.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes.

Precauciones y Advertencias

Interacciones clínicamente relevantes:
Dasatinib es un sustrato y un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 3A4. Por tanto, existe la posibilidad de interacción con otros medicamentos administrados simultáneamente, que se metabolizan fundamentalmente por CYP3A4 o que modulan su actividad.

El uso concomitante de dasatinib y medicamentos o sustancias que inhiban de forma potente el CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina, zumo de pomelo) puede aumentar la exposición a dasatinib. Por tanto, no se recomienda la coadministración de inhibidores potentes de CYP3A4 en pacientes que reciben dasatinib.

El uso concomitante de dasatinib con medicamentos inductores de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o medicamentos a base de plantas que contienen Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a dasatinib, incrementando potencialmente el riesgo de fracaso terapéutico. Por lo tanto, en pacientes que reciben dasatinib, deberá optarse por la coadministración con medicamentos alternativos con menor capacidad de inducción de CYP3A4.

El uso concomitante de dasatinib y un sustrato de CYP3A4 puede aumentar la exposición al sustrato de CYP3A4. Por tanto, se debe garantizar precaución cuando se coadministre dasatinib con sustratos de CYP3A4 de margen terapéutico estrecho como astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo o alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina).

El uso concomitante de dasatinib y antagonistas de la histamina tipo 2 (H2) (p. ej., famotidina), o los inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) o hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio puede reducir la exposición a dasatinib. Por tanto, no se recomienda la utilización de los antagonistas-H2 o inhibidores de la bomba de protones. Sin embargo, pueden administrarse productos con hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio hasta 2 horas antes o 2 horas después de la administración de dasatinib.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:
La influencia de Dasatinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Los pacientes deben ser informados de que pueden sufrir alguna reacción adversa como mareos o visión borrosa durante el tratamiento con dasatinib. Por lo tanto, se les debe recomendar que cuando conduzcan un coche o manejen máquinas lo hagan con precaución.

Poblaciones especiales:
Basado en los hallazgos de un estudio farmacocinético de dosis única, los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave pueden recibir la dosis de inicio recomendada.
Debido a las limitaciones de este ensayo clínico, se recomienda precaución al administrar dasatinib a pacientes con insuficiencia hepática.

Uso en ancianos:
De los 2712 pacientes de los estudios clínicos de dasatinib, 617 (23%) tenían 65 años de edad y más, y 123 (5%) tenían 75 años de edad y más. No se observaron diferencias en la respuesta citogenética completa confirmada (RCCc) y la RMM entre pacientes ancianos y jóvenes. Si bien el perfil de seguridad del dasatinib en la población anciana fue similar al observado en la población joven, los pacientes de 65 años de edad y mayores tienen mayor probabilidad de experimentar las reacciones adversas comúnmente informadas de fatiga, derrame pleural, diarrea, disnea, tos, hemorragia digestiva baja y alteración del apetito, y tienen mayor probabilidad de experimentar las reacciones adversas informadas con menos frecuencia de distención abdominal, mareos, derrame pericárdico, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edema pulmonar y pérdida de peso, y deberán ser controlados cuidadosamente.

Reacciones adversas importantes:
Mielosupresión:
El tratamiento con dasatinib está asociado con trombocitopenia, neutropenia y anemia graves (grado 3 ó 4 según NCI CTCAE), las cuales ocurren más tempranamente y con más frecuencia en los pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ ALL que en los pacientes con LMC en fase crónica CML.

En pacientes con LMC en fase crónica, realizar hemogramas completos (HC) cada 2 semanas durante 12 semanas y luego cada 3 meses o según indicación clínica. En pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph+, realizar HC semanales durante los primeros 2 meses y luego mensuales o según indicación clínica.

En general, la mielosupresión se revierte y suele manejarse suspendiendo temporalmente la administración de dasatinib y/o reduciendo su dosis.

Hemorragia:
El dasatinib puede causar hemorragia grave y fatal. En todos los estudios clínicos de LMC o LLA Ph+ hubo hemorragias en el sistema nervioso central (SMC) de grado ≥3, incluyendo casos incluidas las fatales, que ocurrieron en el <1% de los pacientes que recibían dasatinib. La incidencia de hemorragia de grado 3/4 en pacientes adultos fue del 5,8% y en general se requirió interrupción del tratamiento y transfusiones. La incidencia de hemorragia de grado 5 en pacientes adultos fue del 0,4%. El sitio de hemorragia más frecuente fue el aparato digestivo. En su mayoría, los sangrados en los estudios clínicos estuvieron asociados con trombocitopenia grave. Además de causar trombocitopenia en humanos, el dasatinib causó disfunción plaquetaria in vitro.
Los medicamentos concomitantes que inhiben la función plaquetaria o los anticoagulantes pueden aumentar el riesgo de hemorragia.

Retención de líquidos:
El dasatinib puede causar retención de líquidos. Después de 5 años de seguimiento en el estudio aleatorizado en adultos con diagnóstico reciente de LMC en fase crónica (n=258), se informó retención de líquidos de grado 3 ó 4 en el 5% de los pacientes, que incluyó 3% de los pacientes con derrame pleural de grado 3 ó 4. En pacientes adultos con LMC en fase crónica de diagnóstico reciente o con resistencia o intolerancia al imatinib, se observó retención de líquidos de grado 3 ó 4 en el 6% de los pacientes tratados con dasatinib en la dosis recomendada (n=548). En pacientes adultos con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ tratados con dasatinib en la dosis recomendada (n=304) se informó retención de líquidos de grado 3 ó 4 en el 8% de los pacientes, incluyendo derrame pleural de grado 3 ó 4 informado en el 7% de los pacientes.
Los pacientes que desarrollen síntomas de derrame pleural o retención de líquidos de otro tipo, como aparición o agravamiento de disnea con el ejercicio o en reposo, dolor torácico pleurítico, o tos seca deberán ser evaluados de inmediato con una radiografía de tórax u otro estudio de diagnóstico por imágenes según corresponda. En general, los eventos de retención de líquidos se trataron con medidas de apoyo que pueden incluir diuréticos o ciclos cortos de corticoides. El derrame pleural grave puede requerir toracocentesis y oxigenoterapia. Considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Toxicidad cardiovascular:
El dasatinib puede causar disfunción cardíaca. Después de 5 años de seguimiento en el estudio aleatorizado en adultos con diagnóstico reciente de LMC en fase crónica (n=258) se observaron las siguientes reacciones adversas cardíacas: eventos cardíacos isquémicos (3,9% dasatinib vs. 1,6% imatinib), retención de líquidos por causas cardíacas (8,5% dasatinib vs. 3,9% imatinib), y trastornos de la conducción, con mayor frecuencia arritmia y palpitaciones (7,0% dasatinib vs. 5,0% imatinib). Hubo dos casos (0,8%) de enfermedad arterial periférica oclusiva con imatinib y 2 (0,8%) ataques isquémicos transitorios con dasatinib. Controlar a los pacientes para detectar signos o síntomas compatibles con disfunción cardíaca y tratar apropiadamente.

Hipertensión arterial pulmonar:
El dasatinib puede aumentar el riesgo de desarrollar hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos en cualquier momento después de iniciado el tratamiento, incluso después de más de 1 año de tratamiento. Las manifestaciones incluyen disnea, fatiga, hipoxia, y retención de líquidos. La HAP puede revertirse tras la discontinuación del dasatinib. Evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas de enfermedad cardiopulmonar subyacente antes de iniciar y durante el tratamiento con dasatinib. Si se confirma HAP interrumpir permanentemente el uso de dasatinib.

Prolongación del QT:
El dasatinib puede aumentar el riesgo de prolongación del QTc en los pacientes, incluyendo aquéllos con hipopotasemia o hipomagnesemia, pacientes con síndrome de QT largo congénito, pacientes que toman antiarrítmicos u otros medicamentos que causan prolongación del QT, y tratamiento acumulado con antraciclinas en dosis altas. Corregir la hipopotasemia o la hipomagnesemia antes de y durante la administración de dasatinib.

Reacciones cutáneas graves:
Se informaron casos de reacciones mucocutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme, en pacientes tratados con dasatinib. Interrumpir permanentemente en pacientes que experimenten una reacción mucocutánea grave durante el tratamiento si no se identifica otra etiología.

Síndrome de lisis tumoral:
Se informó síndrome de lisis tumoral en pacientes con resistencia al tratamiento previo con imatinib, principalmente en la enfermedad en fase avanzada. Debido al potencial de síndrome de lisis tumoral, mantener una hidratación adecuada, corregir los niveles de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con dasatinib, y controlar los niveles de electrolitos. Los pacientes con enfermedad en estadio avanzado y/o con una elevada carga tumoral pueden tener mayor riesgo y deberán ser controlados con mayor frecuencia.

Toxicidad embriofetal:
Sobre la base de los escasos datos en humanos, el dasatinib puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se informaron efectos farmacológicos adversos del dasatinib que incluyeron hidropesía fetal, leucopenia fetal, y trombocitopenia fetal con la exposición materna al dasatinib. Recomendar a las mujeres en edad fértil y a los hombres con parejas en edad fértil que utilicen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con dasatinib y hasta 30 días después de la última dosis.

Microangiopatía trombótica (MAT):
Los inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL se han asociado a microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo informes de casos individuales para Dasatinib. Si se asocian hallazgos de laboratorio o clínicos con MAT en un paciente que recibe Dasatinib, se debe interrumpir el tratamiento con Dasatinib y se debe realizar una evaluación de la MAT, incluida la actividad ADAMTS13 y la determinación de anticuerpos anti-ADAMTS13. No debe reanudarse el tratamiento con Dasatinib si el anticuerpo anti-ADAMTS13 se eleva junto con una baja actividad de ADAMTS13.

Reactivación del virus de la hepatitis B:
Se han producido reactivaciones de la hepatitis B en pacientes que son portadores crónicos de este virus después de que los pacientes hayan recibido inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se produjo insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que dio lugar a un trasplante de hígado o a un desenlace mortal.
Los pacientes se deben someter a pruebas para detectar la infección por VHB antes de comenzar el tratamiento con Dasatinib. Se debe consultar a expertos en enfermedades hepáticas y en el tratamiento de la hepatitis B antes de comenzar el tratamiento en pacientes con una serología positiva para hepatitis B (incluyendo a los pacientes con enfermedad activa) y pacientes que den un resultado positivo en una prueba de infección por VHB durante el tratamiento. Los portadores del VHB que necesiten tratamiento con Dasatinib se deben someter a una estrecha monitorización para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB a lo largo de todo el tratamiento y durante varios meses después de finalizar el tratamiento.

Efectos en el crecimiento y desarrollo de los pacientes pediátricos:
En ensayos pediátricos de Dasatinib en pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica resistentes/intolerantes a imatinib y en pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica sin tratamiento previo después de al menos 2 años de tratamiento, se notificaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento asociados al crecimiento y desarrollo óseo en 6 (4,6%) pacientes, uno de los cuales fue grave en intensidad (Retraso del crecimiento Grado 3). Estos 6 casos incluyeron casos de fusión epifisaria retardada, osteopenia, retraso en el crecimiento y ginecomastia. Estos resultados fueron difíciles de interpretar en el contexto de enfermedad crónicas tales como LMC y requieren un seguimiento a largo plazo.

En ensayos pediátricos de Dasatinib en combinación con quimioterapia en pacientes pediátricos con LLA Ph+ de nuevo diagnóstico después de un máximo de 2 años de tratamiento, se notificaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, asociados al crecimiento óseo y al desarrollo en 1 (0,6%) paciente. Este caso fue una osteopenia de Grado 1.

En los ensayos clínicos, se ha observado retraso en el crecimiento en pacientes pediátricos tratados con Dasatinib. Se recomienda la monitorización del crecimiento y desarrollo óseo en pacientes pediátricos.

Excipientes: Lactosa
Este medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa total o mala absorción de glucosa o galactosa deben ser monitorizados por el médico tratante y evaluar el riesgo-beneficio en su administración.

Embarazo y Lactancia

Embarazo:
Resumen de riesgos:
Sobre la base de los escasos datos en humanos, el dasatinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se informaron efectos farmacológicos adversos que incluyeron hidropesía fetal, leucopenia fetal y trombocitopenia fetal con la exposición materna al dasatinib. En los estudios de reproducción en ratas se demostró elevada mortalidad durante la organogénesis, el período fetal, y en neonatos. Se observaron malformaciones esqueléticas en algunos embriones de rata y conejo sobrevivientes. Estos hallazgos ocurrieron con concentraciones plasmáticas de dasatinib por debajo de las observadas en humanos que recibían dosis terapéuticas de dasatinib. Informar a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.
En la población general estadounidense, el riesgo hereditario de defectos congénitos mayores es del 2% al 4% y el de aborto espontáneo es del 15% al 20% de los embarazos confirmados clínicamente.

Consideraciones clínicas

Reacciones adversas fetales/neonatales:
Se informó transferencia transplacentaria del dasatinib. Se midieron concentraciones de dasatinib en plasma fetal y líquido amniótico comparables a las observadas en el plasma materno. Se informaron hidropesía fetal, leucopenia fetal y trombocitopenia fetal con la exposición materna al dasatinib. Estos efectos farmacológicos adversos en el feto son similares a las reacciones adversas observadas en pacientes adultos y pueden causar daño fetal o muerte neonatal.

Datos:
Datos en humanos
Sobre la base de la experiencia en humanos, se sospecha que el dasatinib causa malformaciones congénitas, incluidos defectos del tubo neural, y efectos farmacológicos nocivos en el feto cuando se administra durante el embarazo.

Datos en animales
En los estudios preclínicos se observó toxicidad embriofetal en ratas y conejos con concentraciones plasmáticas por debajo de las observadas en pacientes que reciben dosis terapéuticas de dasatinib. Se observó muerte fetal en ratas. Tanto en ratas como en conejos, las dosis mínimas evaluadas de dasatinib (rata: 2,5 mg/kg/día [15 mg/m2/día] y conejo: 0,5 mg/kg/día [6 mg/m2/día]) causaron toxicidad embriofetal. Estas dosis produjeron AUC maternos de 105 ng•h/mL y 44 ng•h/mL (0,1 veces el AUC en humanos) en ratas y conejos, respectivamente. La toxicidad embriofetal incluyó malformaciones esqueléticas en diferentes sitios (escápula, húmero, fémur, radio, costillas, y clavícula), redujo la osificación (esternón, vértebras torácicas, lumbares y sacras, falanges de las patas delanteras, pelvis, y hueso hioides), edema, y microhepatía. En un estudio de desarrollo pre y posnatal en ratas, la administración de dasatinib desde el día de gestación (DG) 16 hasta el día de lactancia (DL) 20, desde el DG 21 hasta el DL 20, o desde el DL 4 hasta el DL 20 produjo una elevada mortalidad de las crías con exposiciones maternas que estaban por debajo de las exposiciones en pacientes tratadas con dasatinib a la dosis recomendada en el etiquetado.

Lactancia:

Resumen de riesgos:
No hay datos disponibles sobre la presencia de dasatinib en la leche materna, los efectos del fármaco en el lactante, ni los efectos del fármaco en la producción de leche materna. Sin embargo, el dasatinib está presente en la leche de ratas lactantes. Debido al potencial de reacciones adversas serias del dasatinib en niños amamantados, no se recomienda amamantar durante el tratamiento con dasatinib y hasta 2 semanas después de la última dosis.

Mujeres y hombres en edad fértil:
El dasatinib puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas.

Anticoncepción:
Recomendar a las mujeres en edad fértil y a los hombres con parejas en edad fértil que utilicen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con dasatinib y hasta 30 días después de la última dosis.

Infertilidad:
Sobre la base de los datos en animales, el dasatinib puede causar daño en los tejidos reproductivos femeninos y masculinos.

Reacciones Adversas

Resumen del perfil de seguridad:
Los datos descritos abajo reflejan la exposición de Dasatinib como tratamiento único a todas las dosis evaluadas en los ensayos clínicos (N=2.900) incluyendo 324 pacientes adultos de nuevo diagnóstico con LMC en fase crónica, 2.388 pacientes adultos con LMC de fase avanzada o crónica resistentes o intolerantes a imatinib o LLA Ph+, y 188 pacientes pediátricos.

En los 2712 pacientes adultos tanto con LMC en fase crónica o en fase avanzada como con LLA Ph+, la media de duración del tratamiento fue de 19,2 meses (rango de 0 a 93,2 meses). En un ensayo aleatorizado en pacientes con LMC en fase crónica de nuevo diagnóstico la mediana de duración del tratamiento fue de 60 meses, aproximadamente. La mediana de la duración del tratamiento en 1.618 pacientes adultos con LMC en fase crónica fue de 29 meses (rango de 0 a 92,9 meses). La mediana de la duración del tratamiento en 1.094 pacientes adultos con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ fue de 6,2 meses (rango de 0 a 93,2 meses). Entre 188 pacientes en estudios pediátricos, la mediana de duración del tratamiento fue de 26,3 meses (rango de 0 a 99,6 meses). En el subconjunto de 130 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica tratados con Dasatinib, la mediana de duración del tratamiento fue de 42,3 meses (rango de 0,1 a 99,6 meses).

La mayoría de los pacientes tratados con Dasatinib experimentaron reacciones adversas en algún momento. En la población global de 2.712 pacientes adultos tratados con Dasatinib, 520 (19%) experimentaron reacciones adversas que condujeron a la suspensión del tratamiento.

El perfil de seguridad global de Dasatinib en la población pediátrica con LMC Ph+ en fase crónica fue similar al de la población de adultos, con independencia de la formulación, con la excepción de que no se notificó derrame pericárdico, derrame pleural, edema pulmonar o hipertensión pulmonar en la población pediátrica. De los 130 pacientes pediátricos tratados con Dasatinib con LMC en fase crónica, 2 (1,5%) experimentaron reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas, excluyendo anomalías de laboratorio, se notificaron en pacientes tratados con Dasatinib utilizado como tratamiento único en ensayos clínicos y la experiencia postcomercialización (Tabla 5). Estas reacciones se presentan clasificadas por órganos y frecuencias. Se definen las frecuencias como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); no conocida (no puede estimarse de los datos post-comercialización disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Mayores antecedentes en el PDF adjunto.

Interacciones

Efecto de otros medicamentos sobre el dasatinib:

Inhibidores potentes de CYP3A4:
La coadministración de inhibidores potentes de CYP3A puede aumentar las concentraciones de dasatinib. El aumento de las concentraciones de dasatinib puede incrementar el riesgo de toxicidad. Evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4. Si no puede evitarse la administración concomitante de un inhibidor potente de CYP3A4, considerar una reducción de la dosis de dasatinib.

Inductores potentes de CYP3A4:
La coadministración de dasatinib e inductores potentes de CYP3A puede reducir las concentraciones de dasatinib. La disminución de las concentraciones de dasatinib puede reducir su eficacia. Considerar otros medicamentos con menor potencial de inducción enzimática. Si no puede evitarse la administración concomitante de un inductor potente de CYP3A4, considerar un aumento de la dosis de dasatinib.

Medicamentos que reducen el ácido gástrico:
La coadministración de DASATINIB y un medicamento que reduce el ácido gástrico puede disminuir las concentraciones de dasatinib. La disminución de las concentraciones de dasatinib puede reducir su eficacia.
No administrar agonistas H2 ni inhibidores de la bomba de protones con dasatinib. Considerar el uso de antiácidos en lugar de antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones. Administrar el antiácido al menos 2 horas antes o 2 horas después de la dosis de dasatinib. Evitar la administración simultánea de dasatinib con antiácidos.

Sobredosificaciones

La experiencia de sobredosis con dasatinib en los estudios clínicos se limita a casos aislados. La mayor sobredosis, de 200 mg por día durante 1 semana, se informó en dos pacientes y ambos desarrollaron mielosupresión grave y hemorragia. Debido a que el dasatinib está asociado con mielosupresión grave, controlar cuidadosamente a los pacientes que tomen una dosis superior a la recomendada para detectar mielosupresión y administrar el tratamiento de apoyo apropiado.

La sobredosis aguda en animales estuvo asociada con cardiotoxicidad. La evidencia de cardiotoxicidad incluyó necrosis ventricular y hemorragia valvular/ventricular/auricular con dosis únicas ≥100 mg/kg (600 mg/m2) en roedores. Se observó una tendencia al aumento de la presión arterial sistólica y diastólica en monos con dosis únicas ≥10 mg/kg (120 mg/m2).

Almacenaje

Almacenar a no más de 25°C
Mantener en su envase original y fuera del alcance de los niños
No usar este producto después de la fecha de vencimiento indicada en el envase.
No repita el tratamiento sin antes consultar a su médico.
No recomiende este medicamento a otra persona.