DIABELINA M 50 / 500

Hipoglicemiante Antidiabético

Sitagliptina - Metformina

Composición

Cada comprimido recubierto contiene:
Sitagliptina (como clorhidrato) 50 mg
Metformina clorhidrato 500 mg
Excipientes: povidona k30, lauril sulfato de sodio, ácido esteárico, polivinil alcohol, dióxido de titanio, macrogol 3000, talco, colorante rojo FD&C N°40 (40%) en laca alumínica, colorante amarillo D&C N° 10 (18%) en laca alumínica, behenato de glicerilo, celulosa microcristalina PH 102, c.s.

Presentaciones

Diabelina® M 50/500 comprimidos recubiertos
Estuche impreso que contiene blisters con 30 comprimidos.

Documentos

• Ficha Técnica

Propiedades Farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos usados en diabetes, combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, código ATC: A10BD07.

Este medicamento combina dos medicamentos antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: sitagliptina clorhidrato, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y metformina clorhidrato, un miembro de las biguanidas.

Mayores antecedentes sobre Propiedades Farmacológicas, ver PDF Adjunto.

Indicaciones

Diabelina M® (clorhidrato de sitagliptina y metformina clorhidrato) están indicados como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuando el tratamiento con sitagliptina y metformina es adecuado.

Posología y Administración

La acumulación de metformina puede provocar una acidosis láctica potencialmente mortal. Los factores de riesgo incluyen insuficiencia renal, edad avanzada y el uso de dosis altas de metformina superiores a 2000 mg al día.

Los comprimidos recubiertos con película de Sitagliptina/Metformina 50/500, contienen clorhidrato de sitagliptina monohidrato. El producto innovador contiene fosfato de sitagliptina monohidrato. Todos los datos clínicos de esta información del producto (incluidos los datos farmacocinéticos, farmacodinámicos y de ensayos clínicos) se basan en fosfato de sitagliptina monohidrato. Se ha establecido la bioequivalencia con respecto a la sitagliptina entre las dos formas de sal.

General:
La dosis del tratamiento antihiperglucémico con Sitagliptina/Metformina debe individualizarse en función del régimen actual del paciente, su eficacia y tolerabilidad, sin superar la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg de sitagliptina y 2000 mg de metformina.
Por lo general, Sitagliptina/Metformina debe administrarse dos veces al día con las comidas, con un aumento gradual de la dosis, para reducir los efectos secundarios gastrointestinales (GI) debidos a la metformina. A los pacientes solo se les debe prescribir una dosis de Sitagliptina/Metformina a la vez.

Dosis
La dosis inicial de Sitagliptina/Metformina debe basarse en el régimen actual del paciente. Sitagliptina/Metformina debe administrarse dos veces al día con las comidas.

Como tratamiento inicial:
En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuya hiperglucemia no se controla adecuadamente con dieta y ejercicio únicamente, cuando la terapia dual es adecuada, la dosis diaria total inicial recomendada de Sitagliptina/Metformina es de 100 mg de sitagliptina y 1000 mg de clorhidrato de metformina. A los pacientes con un control glucémico inadecuado con esta dosis se les debe aumentar la dosis de metformina hasta un máximo de 100 mg de sitagliptina/2000 mg de clorhidrato de metformina al día.

Para pacientes que no están adecuadamente controlados con sitagliptina en monoterapia:
Para pacientes que no están adecuadamente controlados con sitagliptina sola, la dosis inicial recomendada de Sitagliptina/Metformina es de 100 mg de sitagliptina y 1000 mg de hidrocloruro de metformina al día. Se puede ajustar la dosis de los pacientes hasta 100 mg de sitagliptina/2000 mg de hidrocloruro de metformina al día para lograr el control glucémico. Los pacientes que toman sitagliptina en monoterapia con dosis ajustadas para insuficiencia renal no deben cambiar a Sitagliptina/Metformina (ver Contraindicaciones).

Para pacientes que no están adecuadamente controlados con metformina en monoterapia:
Para pacientes que no están adecuadamente controlados con metformina sola, la dosis inicial habitual de Sitagliptina/Metformina debe proporcionar una dosis diaria total de sitagliptina de 100 mg más la dosis de metformina que ya esté tomando.

Para pacientes que cambian de sitagliptina coadministrada con metformina:
Para pacientes que cambian de sitagliptina coadministrada con metformina, Sitagliptina/Metformina puede iniciarse con la dosis de sitagliptina y metformina que ya se esté tomando:

Para pacientes que no se controlan adecuadamente con la terapia de combinación dual con metformina y una sulfonilurea:
La dosis inicial habitual de Sitagliptina/Metformina debe proporcionar una dosis diaria total de sitagliptina de 100 mg y la dosis de metformina que ya esté tomando. Los pacientes pueden requerir dosis más bajas de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilurea (ver Advertencias y precauciones).

Para pacientes que no están adecuadamente controlados con una terapia de combinación dual con metformina e insulina:
La dosis inicial habitual de Sitagliptina/Metformina debe proporcionar una dosis diaria total de sitagliptina de 100 mg. Para determinar la dosis inicial del componente de metformina, se debe considerar el nivel de control glucémico del paciente y la dosis actual de metformina. Los pacientes que actualmente reciben o inician un tratamiento con insulina pueden requerir dosis más bajas de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver Advertencias y precauciones, Sitagliptina, Hipoglucemia).

Recomendaciones de uso en insuficiencia renal:
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] ≥ 60 ml/min/1,73 m2). Se debe evaluar la TFGe antes de iniciar el tratamiento con Sitagliptina/Metformina y al menos una vez al año a partir de entonces. En pacientes con mayor riesgo de progresión de la insuficiencia renal y en ancianos, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia, p. ej. cada 3-6 meses.
La dosis máxima diaria de metformina se debe dividir preferiblemente en 2-3 dosis diarias. Se deben revisar los factores que pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica (ver Advertencias y precauciones) antes de considerar el inicio de metformina en pacientes con una TFG < 60 ml/min/1,73 m2. Ver la tabla a continuación para la dosis diaria recomendada.

Sitagliptina/Metformina se prescribe dos veces al día.

Sitagliptina/Metformina está contraindicado en pacientes con una TFG < 30 ml/min/1,73 m2 (ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones).

Sitagliptina/Metformina no se recomienda en pacientes con una TFG ≥ 30 ml/min/1,73 m2 y < 45 ml/min/1,73 m2 porque estos pacientes requieren una dosis menor de sitagliptina que la disponible en el producto de combinación fija.

Para mayores antecedentes sobre posología, ver PDF adjunto

Forma de administración
Vía oral.

Contraindicaciones

Sitagliptina/metformina está contraindicado en pacientes con:

- Insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m2) (ver Advertencias y precauciones).
- Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de sitagliptina, al clorhidrato de metformina o a cualquier otro componente de Sitagliptina/Metformina (ver Advertencias y precauciones, Sitagliptina, Reacciones de hipersensibilidad y Efectos adversos, Experiencia postcomercialización).
- Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo cetoacidosis diabética, con o sin coma.
- Sitagliptina/metformina debe suspenderse temporalmente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de materiales de contraste yodados, porque el uso de dichos productos puede provocar una alteración aguda de la función renal (ver Advertencias y precauciones; Metformina).
- Actualmente, sitagliptina/metformina no están indicados para su uso en niños menores de 18 años.

Precauciones y Advertencias

No se debe utilizar sitagliptina/metformina en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis: Se han notificado casos de pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis hemorrágica o necrotizante mortal y no mortal (ver Reacciones adversas), en pacientes que toman sitagliptina. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente e intenso. Se ha observado la resolución de la pancreatitis tras la interrupción del tratamiento con sitagliptina. Si se sospecha pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con sitagliptina/metformina y otros medicamentos potencialmente sospechosos.

Monitorización de la función renal: Se sabe que la metformina y la sitagliptina se excretan sustancialmente por el riñón. El riesgo de acumulación de metformina y acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. La sitagliptina/metformina están contraindicadas en pacientes con deterioro renal grave y con una TFG estimada < 30 ml/min/1,73 m2 (ver Dosis y vía de administración; Contraindicaciones; Advertencias y precauciones, Metformina, Acidosis láctica).
Antes de iniciar el tratamiento con sitagliptina/metformina y al menos una vez al año a partir de entonces, se debe evaluar la función renal. En pacientes en los que se prevé el desarrollo de disfunción renal, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia y se debe suspender la administración de sitagliptina/metformina si hay evidencia de deterioro renal.

Sitagliptina
Hipoglucemia: En ensayos clínicos de sitagliptina en monoterapia y como parte de una terapia combinada con agentes que no se sabe que produzcan hipoglucemia (es decir, metformina o pioglitazona), las tasas de hipoglucemia notificadas con sitagliptina fueron similares a las tasas en pacientes que tomaron placebo. Como es habitual con otros agentes antihiperglucémicos, se ha observado hipoglucemia cuando se utilizó sitagliptina en combinación con insulina o una sulfonilurea (ver Reacciones adversas). Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilurea o insulina, se puede considerar una dosis menor de sulfonilurea o insulina (ver Dosis y vía de administración).

Reacciones de hipersensibilidad: Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con sitagliptina, uno de los componentes de Sitagliptina/Metformina, después de su comercialización. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y afecciones cutáneas exfoliativas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. Debido a que estas reacciones se notifican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, por lo general no es posible estimar de forma fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco. La aparición de estas reacciones se produjo en los 3 primeros meses posteriores al inicio del tratamiento con sitagliptina, y algunos informes se produjeron después de la primera dosis. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad, suspenda sitagliptina/metformina, evalúe otras posibles causas del evento e instaure un tratamiento alternativo para la diabetes (consulte Contraindicaciones y Efectos adversos, Experiencia poscomercialización).

Artralgia: ha habido informes poscomercialización de dolor articular, que puede ser intenso, en pacientes que toman inhibidores de DPP-4. La aparición de los síntomas después del inicio del tratamiento puede ser rápida o puede ocurrir después de períodos más prolongados. Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que presenten o experimenten una exacerbación de los síntomas articulares durante el tratamiento con inhibidores de DPP-4.

Penfigoide ampolloso: se han notificado casos poscomercialización de penfigoide ampolloso que requirieron hospitalización con el uso de inhibidores de DPP-4. En los casos notificados, los pacientes generalmente se recuperaron con un tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y la interrupción del inhibidor de DPP-4. Informe a los pacientes que informen sobre la aparición de ampollas o erosiones mientras reciben sitagliptina/metformina. Si se sospecha penfigoide ampolloso, se debe suspender la administración de sitagliptina/metformina y se debe considerar la derivación a un dermatólogo para el diagnóstico y el tratamiento adecuado.

Metformina
Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara, pero grave, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con sitagliptina/metformina; cuando ocurre, es mortal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con una serie de afecciones fisiopatológicas, incluida la diabetes mellitus, y siempre que haya hipoperfusión tisular significativa e hipoxemia. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (> 5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con un aumento del anión gap y un aumento de la relación lactato/piruvato. Cuando se sospecha que la metformina es la causa de la acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles plasmáticos de metformina > 5 microgramos/ml.

La incidencia notificada de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0,03 casos/1000 pacientes-año, con aproximadamente 0,015 casos mortales/1000 pacientes-año). En más de 20.000 pacientes-año de exposición a metformina en ensayos clínicos, no hubo informes de acidosis láctica. Los casos notificados se han producido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluida la enfermedad renal intrínseca y la hipoperfusión renal, a menudo en el contexto de múltiples problemas médicos/quirúrgicos concomitantes y múltiples medicaciones concomitantes (véase Dosis y vía de administración, Recomendaciones para el uso en insuficiencia renal). Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva aguda o inestable que presentan riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, presentan un mayor riesgo de acidosis láctica.

El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica puede reducirse significativamente mediante la monitorización regular de la función renal en pacientes que toman metformina y mediante el uso de la dosis mínima eficaz de metformina. En particular, el tratamiento de los ancianos debe ir acompañado de una monitorización cuidadosa de la función renal (ver Advertencias y precauciones, Uso en ancianos). Además, la metformina debe suspenderse de inmediato en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Debido a que la función hepática alterada puede limitar significativamente la capacidad de eliminar lactato, la metformina generalmente debe evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol, ya sea aguda o crónica, cuando toman metformina, ya que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina en el metabolismo del lactato. Además, la metformina debe suspenderse temporalmente antes de cualquier estudio de radiocontraste intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico.

El inicio de la acidosis láctica a menudo es sutil y se acompaña solo de síntomas inespecíficos como malestar, mialgias, dificultad respiratoria, somnolencia creciente y malestar abdominal inespecífico. Puede haber hipotermia asociada, hipotensión y bradiarritmias resistentes con acidosis más marcada. El paciente y su médico deben ser conscientes de la posible importancia de dichos síntomas y se debe indicar al paciente que notifique al médico inmediatamente si aparecen. Se debe suspender la administración de metformina hasta que se aclare la situación. Pueden ser útiles los electrolitos séricos, las cetonas, la glucosa en sangre y, si está indicado, el pH sanguíneo, los niveles de lactato e incluso los niveles de metformina en sangre. Una vez que un paciente se estabiliza con cualquier nivel de dosis de metformina, es poco probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio del tratamiento, estén relacionados con el fármaco. La aparición posterior de síntomas gastrointestinales podría deberse a acidosis láctica u otra enfermedad grave.

Los niveles de lactato plasmático venoso en ayunas superiores al límite superior de lo normal pero inferiores a 5 mmol/L en pacientes que toman metformina no indican necesariamente una acidosis láctica inminente y pueden explicarse por otros mecanismos, como diabetes mal controlada u obesidad, actividad física intensa o problemas técnicos en el manejo de las muestras.

Se debe sospechar acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una urgencia médica que debe tratarse en un entorno hospitalario. En un paciente con acidosis láctica que esté tomando metformina, se debe suspender el medicamento inmediatamente y se deben instaurar medidas generales de apoyo rápidamente. Debido a que el clorhidrato de metformina es dializable (con un aclaramiento de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda una hemodiálisis inmediata para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Este tratamiento a menudo da como resultado una rápida reversión de los síntomas y recuperación (ver Contraindicaciones).

Hipoglucemia: La hipoglucemia no ocurre en pacientes que reciben metformina sola en las circunstancias habituales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio extenuante no se compensa con suplementos calóricos o durante el uso concomitante con otros agentes hipoglucemiantes (como sulfonilureas e insulina) o etanol. Los pacientes ancianos, debilitados o desnutridos y aquellos con insuficiencia suprarrenal o pituitaria o intoxicación alcohólica son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que toman fármacos bloqueantes β-adrenérgicos.

Uso de medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición de metformina: Los medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o producir cambios hemodinámicos significativos o pueden interferir con la disposición de metformina, como los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (ver Interacciones con otros medicamentos, Metformina), deben utilizarse con precaución.

Estudios radiológicos que implican el uso de materiales de contraste yodados intravasculares (por ejemplo, urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada (TC) con materiales de contraste intravasculares): Los estudios de contraste intravascular con materiales yodados pueden conducir a una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben metformina (ver Contraindicaciones). Por lo tanto, en pacientes con una TFG estimada ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m2, en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca, o en pacientes a quienes se les administrará un contraste yodado intraarterial, la administración de sitagliptina/metformina debe suspenderse temporalmente en el momento del procedimiento o antes de este, y suspenderse durante 48 horas posteriores al procedimiento y reiniciarse solo después de que se haya reevaluado la función renal y se haya determinado que es aceptable (ver Dosis y vía de administración).

Estados hipóxicos: El colapso cardiovascular (shock) de cualquier causa, la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, el infarto agudo de miocardio y otras afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también pueden causar azoemia prerrenal. Cuando estos eventos ocurren en pacientes que reciben tratamiento con sitagliptina/metformina, el medicamento debe suspenderse de inmediato.

Procedimientos quirúrgicos: El uso de sitagliptina/metformina debe suspenderse temporalmente para cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con la ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no debe reiniciarse hasta que el paciente haya reanudado la ingesta oral y se haya evaluado que la función renal es aceptable (ver Dosis y vía de administración).

Consumo de alcohol: Se sabe que el alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Por lo tanto, se debe advertir a los pacientes contra la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras reciben sitagliptina/metformina.

Función hepática alterada: dado que la función hepática alterada se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, en general se debe evitar la administración de sitagliptina/metformina en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Deficiencia de vitamina B12: la metformina puede reducir los niveles séricos de vitamina B12. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con el incremento de la dosis de metformina, la duración del tratamiento y/o en pacientes con factores de riesgo que se sabe causan deficiencia de vitamina B12. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina B12 (como anemia o neuropatía), se deben controlar los niveles séricos de vitamina B12. Podría ser necesario un control periódico de la vitamina B12 en pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuarse mientras sea tolerado y no este contraindicado, y se debe proporcionar un tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 de acuerdo con las directrices clínicas actuales.

En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles subnormales de los niveles séricos de vitamina B12 previamente normales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, dicha disminución, posiblemente debida a la interferencia con la absorción de B12 del complejo de factor intrínseco B12, se asocia muy raramente con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la metformina o la suplementación con vitamina B12. Se recomienda la medición anual de los parámetros hematológicos en pacientes que reciben sitagliptina/ metformina, y cualquier anomalía aparente debe investigarse y tratarse adecuadamente.

Ciertas personas (aquellas con una ingesta o absorción inadecuada de vitamina B12 o calcio) parecen estar predispuestas a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, pueden ser útiles las mediciones de rutina de vitamina B12 sérica a intervalos de dos a tres años.

Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con sitagliptina/metformina o que presente anomalías de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedad vaga y mal definida) debe ser evaluado de inmediato para detectar evidencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas séricas, glucosa en sangre y, si está indicado, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si se produce acidosis de cualquiera de las formas, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con sitagliptina/metformina y se deben iniciar otras medidas correctivas apropiadas.

Pérdida del control de la glucemia: Cuando un paciente estabilizado con cualquier régimen para la diabetes se expone a situaciones de estrés como fiebre, traumatismo, infección o cirugía, puede producirse una pérdida temporal del control de la glucemia. En esos casos, puede ser necesario suspender la administración de sitagliptina/metformina y administrar insulina temporalmente. La administración de sitagliptina/metformina puede reiniciarse una vez que se haya resuelto el episodio agudo.

Uso en ancianos:
Dado que la sitagliptina y la metformina se excretan sustancialmente por el riñón y que el envejecimiento puede estar asociado con una función renal reducida, la administración de sitagliptina/metformina debe realizarse con precaución a medida que aumenta la edad. Se debe tener cuidado en la selección de la dosis y debe basarse en un control cuidadoso y regular de la función renal (ver Advertencias y precauciones, Control de la función renal).

Sitagliptina
En estudios clínicos, la seguridad y eficacia de sitagliptina en ancianos (≥ 65 años) fueron comparables a las observadas en pacientes más jóvenes (< 65 años).

Metformina
Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes ancianos para determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes, aunque otra experiencia clínica notificada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes.

Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de sitagliptina/metformina en pacientes pediátricos menores de 18 años.
Sitagliptina/metformina no deben utilizarse en niños y adolescentes de 10 a 17 años debido a su eficacia insuficiente. Sitagliptina se asoció con un mayor riesgo de hipoglucemia en pacientes pediátricos con o sin insulina de base (ver Reacciones adversas y Propiedades farmacodinámicas, Ensayos clínicos).
No se han estudiado la sitagliptina/metformina en pacientes pediátricos menores de 10 años.

Efectos en las pruebas de laboratorio:
Sitagliptina:
La incidencia de reacciones adversas de laboratorio fue similar en los pacientes tratados con sitagliptina y metformina (7,6 %) en comparación con los pacientes tratados con placebo y metformina (8,7 %). En la mayoría de los estudios, pero no en todos, se observó un pequeño aumento en el recuento de glóbulos blancos (aproximadamente 200 células/microL de diferencia en leucocitos frente a placebo; recuento basal medio de leucocitos de aproximadamente 6600 células/microL) debido a un pequeño aumento de los neutrófilos. Esta observación se observó en la mayoría de los estudios, pero no en todos. Este cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente relevante.

Metformina:
En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles subnormales de los niveles séricos de vitamina B12 previamente normales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, dicha disminución, posiblemente debida a la interferencia con la absorción de vitamina B12 del complejo B12-factor intrínseco, se asocia muy raramente con anemia y parece ser rápidamente reversible con la interrupción de la metformina o de la administración de suplementos de vitamina B12 (ver Advertencias y precauciones, Metformina).

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas:
No se han realizado estudios sobre los efectos de sitagliptina/metformina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, no se espera que sitagliptina/metformina afecten la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Embarazo y Lactancia

Efectos sobre la fertilidad:
No se han realizado estudios con los componentes combinados de sitagliptina/metformina para evaluar los efectos sobre la fertilidad.

Sitagliptina
No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a las que se les administró sitagliptina por vía oral en dosis de hasta 1000 mg/kg por día (hasta aproximadamente 100 veces la exposición humana según la dosis diaria recomendada para adultos humanosde 100 mg/día) antes y durante el apareamiento.

Metformina
La fertilidad de ratas macho o hembra no se vio afectada por la metformina cuando se administró en dosis de hasta 600 mg/kg/día, que es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos según comparaciones de área de superficie corporal.

Uso en el embarazo (Categoría C):
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con sitagliptina/metformina o sus componentes individuales; por lo tanto, no se conoce la seguridad de sitagliptina/metformina en mujeres embarazadas. Al igual que otros agentes antihiperglucémicos orales, no se recomienda el uso de sitagliptina/metformina durante el embarazo.
No se han realizado estudios en animales con los componentes combinados de sitagliptina/metformina para evaluar los efectos sobre la reproducción. Los siguientes datos se basan en los hallazgos de estudios realizados con sitagliptina o metformina individualmente.

Sitagliptina
La sitagliptina no fue teratogénica en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg/día ni en conejos a los que se les administró hasta 125 mg/kg/día durante la organogénesis (hasta 32 y 22 veces, respectivamente, la exposición humana basada en la dosis diaria recomendada para adultos humanos de 100 mg). En ratas, se observó un ligero aumento en la incidencia de malformaciones costales fetales (costillas ausentes, hipoplásicas y onduladas) con dosis orales de 1000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces la exposición humana basada en la dosis diaria recomendada para humanos adultos de 100 mg). Se observaron ligeras disminuciones en el peso medio al nacer y en el aumento de peso corporal antes y después del destete en las crías de ratas que recibieron sitagliptina en una dosis oral de 1000 mg/kg/día desde el día 6 de gestación hasta el día 20 de lactancia. Sin embargo, los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana. La sitagliptina atraviesa la placenta en ratas y conejos.

Metformina:
La metformina no fue teratogénica en ratas y conejos en dosis de hasta 600 mg/kg/día. Esta dosis es aproximadamente 3 y 6 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos de 2000 mg basada en comparaciones de la superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró una barrera placentaria parcial a la metformina.

Uso durante la lactancia.
No se han realizado estudios en animales lactantes con los componentes combinados de sitagliptina/metformina. En estudios realizados con los componentes individuales, tanto la sitagliptina como la metformina se excretaron en la leche de ratas lactantes. En el caso de la sitagliptina, la excreción se produjo en una proporción leche/plasma de 4:1. El tratamiento de ratas con sitagliptina durante la gestación y la lactancia provocó una disminución de la ganancia de peso corporal de las crías (véase Fertilidad, gestación y lactancia – Uso durante el embarazo). Se desconoce si la sitagliptina se excreta en la leche materna; se ha observado cierta excreción de metformina en la leche materna.
Por lo tanto, sitagliptina/metformina no debe ser utilizada por una mujer que esté amamantando.

Reacciones Adversas

Información sobre reacciones adversas, ver PDF adjunto.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del correo de Farmaval Perú S.A.: rsam@savalcorp.com.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad:

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con los componentes combinados de sitagliptina/metformina.

Sitagliptina:
Se realizó un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas a las que se les administraron dosis orales de sitagliptina de 50, 150 y 500 mg/kg/día. Se observó una mayor incidencia de lesiones preneoplásicas (focos hepáticos alterados) en ambos sexos a 150 y 500 mg/kg/día, y adenomas y carcinomas hepáticos en machos y carcinomas hepáticos en hembras a 500 mg/kg/día.

La exposición sistémica en ratas a 500 mg/kg/día es aproximadamente 58 veces mayor que la de los humanos a la dosis diaria recomendada para adultos de 100 mg. Este nivel de dosis se asoció con hepatotoxicidad en ratas. El nivel sin efecto observado para la inducción de neoplasia hepática fue de 150 mg/kg/día, aproximadamente 19 veces la exposición humana a la dosis recomendada de 100 mg. Dado que se ha demostrado que la hepatotoxicidad se correlaciona con la inducción de neoplasia hepática en ratas, este aumento de la incidencia de tumores hepáticos en ratas probablemente fue secundario a la toxicidad hepática crónica a esta dosis alta. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos para los humanos.

En un estudio de carcinogenicidad de dos años realizado en ratones, la sitagliptina no aumentó la incidencia de tumores a dosis orales de hasta 500 mg/kg/día (aproximadamente 68 veces la exposición humana a la dosis clínica de 100 mg/día).

Metformina:
Se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas (duración de la dosis de 104 semanas) y ratones (duración de la dosis de 91 semanas) a dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Ambas dosis son aproximadamente cuatro veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos de 2000 mg, basada en comparaciones de la superficie corporal. No se encontró evidencia de carcinogenicidad con metformina en ratones machos ni hembras. De manera similar, no se observó potencial tumorígeno con metformina en ratas macho. Sin embargo, hubo una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día.

Interacciones

Sitagliptina y metformina:
La administración conjunta de dosis múltiples de sitagliptina (50 mg dos veces al día) y metformina (1000 mg dos veces al día) no alteró significativamente la farmacocinética de la sitagliptina ni de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2.
No se han realizado estudios de interacción farmacocinética con sitagliptina/metformina; sin embargo, dichos estudios se han llevado a cabo con los componentes individuales.

Sitagliptina:
Evaluación in vitro de interacciones farmacológicas:
La sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas CYP CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6 en concentraciones terapéuticas, y no es un inductor de CYP3A4. La sitagliptina es un sustrato de la p-glicoproteína, pero no inhibe el transporte de digoxina mediado por la p-glicoproteína. En función de estos resultados, se considera poco probable que la sitagliptina cause interacciones con otros fármacos que utilizan estas vías.

La sitagliptina no se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. Por lo tanto, la propensión de la sitagliptina a estar involucrada en interacciones farmacológicas clínicamente significativas mediadas por el desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas es muy baja.

Evaluación in vivo de interacciones farmacológicas:
Efecto de la sitagliptina sobre otros fármacos:
En estudios clínicos, como se describe a continuación, la sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de la metformina, la glibenclamida, la ertugliflozina, la simvastatina, la rosiglitazona, la warfarina o los anticonceptivos orales, lo que proporciona evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones farmacológicas con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y el transportador catiónico orgánico (OCT). Múltiples dosis de sitagliptina aumentaron ligeramente las concentraciones de digoxina; sin embargo, no se considera probable que estos aumentos sean clínicamente significativos y no se atribuyen a un mecanismo específico.

Sulfonilureas: la farmacocinética de dosis única de glibenclamida, un sustrato de CYP2C9, no se alteró significativamente en sujetos que recibieron múltiples dosis de sitagliptina. No se esperarían interacciones clínicamente significativas con otras sulfonilureas (p. ej., glipizida, tolbutamida y glimepirida) que, al igual que la glibenclamida, se eliminan principalmente por CYP2C9.

Ertugliflozina: la administración de una dosis única de sitagliptina 100 mg no tuvo un efecto clínicamente significativo en la exposición a ertugliflozina 15 mg. Las razones de medias geométricas (GMR) y el IC del 90 % (expresados como porcentajes) para el AUCinf y la Cmax de ertugliflozina para la administración conjunta con sitagliptina frente a ertugliflozina sola fueron 102,27 % (99,72 %, 104,89 %) y 98,18 % (91,20 %, 105,70 %), respectivamente.

Simvastatina: La farmacocinética de dosis única de simvastatina, un sustrato de CYP3A4, no se alteró significativamente en sujetos que recibieron dosis diarias múltiples de sitagliptina. Por lo tanto, la sitagliptina no es un inhibidor del metabolismo mediado por CYP3A4.

Tiazolidinedionas: La farmacocinética de dosis única de rosiglitazona no se alteró significativamente en sujetos que recibieron dosis diarias múltiples de sitagliptina. Por lo tanto, la sitagliptina no es un inhibidor del metabolismo mediado por CYP2C8. No se esperan interacciones clínicamente significativas con pioglitazona porque la pioglitazona sufre predominantemente un metabolismo mediado por CYP2C8 o CYP3A4.

Warfarina: Las dosis diarias múltiples de sitagliptina no alteraron significativamente la farmacocinética, evaluada mediante la medición de los enantiómeros de warfarina S(-) o R(+), ni la farmacodinámica (evaluada mediante la medición del INR de protrombina) de una dosis única de warfarina. Dado que la S(-) warfarina se metaboliza principalmente por el CYP2C9, estos datos también respaldan la conclusión de que la sitagliptina no es un inhibidor del CYP2C9.

Anticonceptivos orales: la administración conjunta con sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética en estado estacionario de la noretindrona o el etinilestradiol.

Digoxina: la sitagliptina tuvo un efecto mínimo en la farmacocinética de la digoxina. Tras la administración de 0,25 mg de digoxina concomitantemente con 100 mg de sitagliptina diariamente durante 10 días, el AUC plasmático de digoxina aumentó un 11% y la Cmax plasmática un 18%. Estos aumentos no se consideran clínicamente significativos.

Efecto de otros fármacos sobre la sitagliptina:
Los datos clínicos descritos a continuación sugieren que la sitagliptina no es susceptible a interacciones clínicamente significativas con medicamentos coadministrados:

Ertugliflozina: No se observó ningún cambio clínicamente significativo en la exposición a la sitagliptina después de la administración concomitante de una dosis única de 100 mg de sitagliptina con 15 mg de ertugliflozina en comparación con sitagliptina sola. La GMR y el IC del 90 % (expresados como porcentajes) para el AUCinf y la Cmax de sitagliptina para la coadministración con ertugliflozina frente a sitagliptina sola fueron 101,67 % (98,40 %, 105,04 %) y 101,68 % (91,65 %, 112,80 %), respectivamente.

Ciclosporina: Se realizó un estudio para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidor de la p-glicoproteína, sobre la farmacocinética de la sitagliptina. La administración conjunta de una dosis oral única de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó el AUC y la Cmax de sitagliptina en aproximadamente un 29% y un 68%, respectivamente. Estos cambios modestos en la farmacocinética de sitagliptina no se consideraron clínicamente significativos. El aclaramiento renal de sitagliptina tampoco se alteró significativamente. Por lo tanto, no se esperarían interacciones significativas con otros inhibidores de la p-glicoproteína.

Farmacocinética poblacional: Se han realizado análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes con diabetes tipo 2. Los medicamentos concomitantes no tuvieron un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de sitagliptina. Los medicamentos evaluados fueron los que se administran comúnmente a pacientes con diabetes tipo 2, incluidos agentes reductores del colesterol (p. ej., estatinas, fibratos, ezetimiba), agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel), antihipertensivos (p. ej., inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina, betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio, hidroclorotiazida), analgésicos y agentes antiinflamatorios no esteroides (p. ej., naproxeno, diclofenaco, celecoxib), antidepresivos (p. ej., bupropión, fluoxetina, sertralina), antihistamínicos (p. ej., cetirizina), inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, lansoprazol) y medicamentos para la disfunción eréctil (p. ej., sildenafil).

Metformina:
Glibenclamida: En un estudio de interacción de dosis única en pacientes con diabetes tipo 2, la administración conjunta de metformina y glibenclamida no produjo cambios en la farmacocinética ni en la farmacodinamia de la metformina. Se observaron disminuciones en el AUC y la Cmax de la glibenclamida, pero fueron muy variables. La naturaleza de dosis única de este estudio y la falta de correlación entre los niveles sanguíneos de glibenclamida y los efectos farmacodinámicos hacen que la significación clínica de esta interacción sea incierta.

Furosemida (frusemida): Un estudio de interacción farmacológica de dosis única de metformina-furosemida (frusemida) en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos se vieron afectados por la administración conjunta. La furosemida (frusemida) aumentó la Cmax plasmática y sanguínea de la metformina en un 22% y el AUC sanguíneo en un 15%, sin ningún cambio significativo en el aclaramiento renal de la metformina. Cuando se administró con metformina, la Cmax y el AUC de la furosemida (frusemida) fueron un 31% y un 12% menores, respectivamente, que cuando se administró sola, y la semivida terminal disminuyó un 32%, sin ningún cambio significativo en la depuración renal de la furosemida. No se dispone de información sobre la interacción de la metformina y la furosemida cuando se administran de forma crónica.

Nifedipina: Un estudio de interacción farmacológica de dosis única de metformina-nifedipina en voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipina aumentó la Cmax y el AUC de metformina plasmática en un 20% y un 9%, respectivamente, y aumentó la cantidad excretada en la orina. El Tmax y la semivida no se vieron afectados. La nifedipina parece mejorar la absorción de la metformina. La metformina tuvo efectos mínimos sobre la nifedipina.

Medicamentos que reducen el aclaramiento de metformina: el uso concomitante de medicamentos que interfieren con los sistemas comunes de transporte tubular renal involucrados en la eliminación renal de metformina (p. ej., transportador catiónico orgánico-2 [OCT2] / inhibidores de la extrusión de múltiples fármacos y toxinas [MATE] como ranolazina, vandetanib, dolutegravir y cimetidina) podría aumentar la exposición sistémica a metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. Considere los beneficios y riesgos del uso concomitante.

Otros: ciertos medicamentos tienden a producir hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida del control glucémico. Estos medicamentos incluyen las tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, medicamentos bloqueadores de los canales de calcio e isoniazida. Cuando se administran estos fármacos a un paciente que recibe sitagliptina/metformina, el paciente debe ser observado de cerca para mantener un control glucémico adecuado.
En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol, y metformina e ibuprofeno no se vio afectada cuando se administraron conjuntamente en estudios de interacción de dosis única.
La metformina se une de manera insignificante a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, es menos probable que interactúe con fármacos que se unen en gran medida a las proteínas, como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid, en comparación con las sulfonilureas, que se unen ampliamente a las proteínas séricas.

Sobredosificaciones

Sitagliptina:
Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, las dosis únicas de hasta 800 mg de sitagliptina fueron generalmente bien toleradas. En un estudio con una dosis de 800 mg de sitagliptina se observaron aumentos mínimos del intervalo QTc, que no se consideraron clínicamente relevantes (ver Propiedades farmacodinámicas, Electrofisiología cardíaca). No hay experiencia con dosis superiores a 800 mg en humanos. En estudios de dosis múltiples de fase I, no se observaron reacciones adversas clínicas relacionadas con la dosis con sitagliptina con dosis de hasta 600 mg por día durante períodos de hasta 10 días y 400 mg por día durante períodos de hasta 28 días.

En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, realizar un seguimiento clínico (incluida la obtención de un electrocardiograma) e instaurar una terapia de apoyo si es necesario. La sitagliptina es moderadamente dializable. En estudios clínicos, aproximadamente el 13,5% de la dosis se eliminó en una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas. Se puede considerar la hemodiálisis prolongada si es clínicamente apropiada. No se sabe si la sitagliptina es dializable mediante diálisis peritoneal.

Metformina:
Se han producido casos de sobredosis de clorhidrato de metformina, incluida la ingestión de cantidades superiores a 50 gramos. Se ha notificado hipoglucemia en aproximadamente el 10% de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha notificado acidosis láctica en aproximadamente el 32% de los casos de sobredosis de metformina (véase Advertencias y precauciones, Metformina). La metformina es dializable con un aclaramiento de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por tanto, la

hemodiálisis puede ser útil para eliminar el fármaco acumulado en pacientes en los que se sospecha una sobredosis de metformina.

Almacenaje

No dejar al alcance de los niños.
Almacenar a no más de 30°C.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de “EXP”. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.