ECAN-R

Antihipertensivo / Hipolipemiante

Valsartan - Rosuvastatina - Amlodipino

Composición

Cada comprimido recubierto de ECAN-R 80/5/5 contiene:
Valsartán 80 mg
Amlodipino (como besilato) 5 mg
Rosuvastatina (como sal cálcica) 5 mg
Excipientes: c.s.

Cada comprimido recubierto de ECAN-R 80/5/10 contiene:
Valsartán 80 mg
Amlodipino (como besilato) 5 mg
Rosuvastatina (como sal cálcica) 10 mg
Excipientes: c.s.

Cada comprimido recubierto de ECAN-R 160/5/5 contiene:
Valsartán 160 mg
Amlodipino (como besilato) 5 mg
Rosuvastatina (como sal cálcica) 5 mg
Excipientes: c.s.

Cada comprimido recubierto de ECAN-R 160/5/10 contiene:
Valsartán 160 mg
Amlodipino (como besilato) 5 mg
Rosuvastatina (como sal cálcica) 10 mg
Excipientes: c.s.

Presentaciones

Envase con 30 comprimidos recubiertos

Documentos

• Folleto de información para el profesional

Propiedades Farmacológicas

Farmacología clínica

(1) Amlodipino: Este antihipertensivo en un antagonista del calcio que inhibe el influjo transmembrana de los iones de calcio hacia el músculo liso vascular y el músculo cardíaco. Este medicamento ofrece un efecto hipotensor al dilatar la arteriola glomerular aferente para aumentar la tasa de filtración glomerular mediante su acción diurética.
(2) Valsartán: Este antagonista de la angiotensina Ⅱ bloquea el efecto vasconstrictor de la angiotensina II, a través de su acción antagonista selectiva y competitiva. Esto genera un efecto hipotensor por la vasodilatación causada por el aumento de la concentración de la renina en sangre.
(3) Rosuvastatina: Es un inhibidor de la 3-hidroxi-3 metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la enzima limitante de la velocidad de conversión de HMG-CoA en mevalonato, un precursor del colesterol.

Farmacocinética

(1) Se realizó un estudio biofarmacéutico para comparar la biodisponibilidad de este fármaco (amlodipino/valsartán/rosuvastatina) con el uso concomitante de los fármacos (combinación amlodipino/valsartán y rosuvastatina como monofármaco). En total, 53 voluntarios sanos y en ayunas recibieron una sola dosis de una combinación en dosis fija, que contiene 3 principios activos, o medicamentos comercializados, que son amlodipino/valsartán 5/160 mg con rosuvastatina 10 mg (estudio cruzado 2 por 2). Cuando se realizó una evaluación comparativa de los parámetros farmacocinéticos (AUCúltima, Cmáx) mediante el análisis de la concentración plasmática de amlodipino, valsartán, y rosuvastatina, el intervalo de confianza del 90% de la media logarítmica de la diferencia de los parámetros evaluados estaban en el rango de bioequivalencia.
(2) Se realizó un estudio farmacocinético comparativo cruzado para evaluar las interacciones farmacológicas entre amlodipino/valsartán y rosuvastatina. En total, 57 voluntarios sanos recibieron la monoterapia de rosuvastatina 20 mg o amlodipino/valsartán 10/160 mg o tratamiento combinado durante 17 días (estudio cruzado 2 por 2). Como resultado de la prueba, no se observaron interacciones farmacocinéticas.
(3) Otros estudios farmacocinéticos con otros medicamentos demuestran un aumento de aproximadamente 2 veces en la mediana del AUC y la Cmáx en sujetos asiáticos (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos) en comparación con caucásicos. Un análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética entre los grupos de población caucásica y negra.

Estudios clínicos
Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, de 8 semanas en 203 pacientes (conjunto de seguridad), que tenían hipertensión y dislipidemia, para una evaluación comparativa de la eficacia y la seguridad de la combinación amlodipino/valsartán/rosuvastatina, o la combinación amlodipino/valsartán, o el tratamiento combinado valsartán/rosuvastatina.
Los sujetos recibieron una sola dosis diaria de valsartán 160 mg durante un período de corrección de hábitos de vida de 4 semanas, y los sujetos con una presión arterial sistólica en sedestación no inferior a 140 mg y un nivel de C-LDL adecuado de acuerdo con la clasificación NCEP ATP III al finalizar dicho período fueron asignados aleatoriamente para recibir este fármaco (amlodipino/valsartán/rosuvastatina 10/160/20 mg) o amlodipino/valsartán 10/160 mg o valsartán/rosuvastatina 160/20 mg.
Como variables principales, se evaluaron el cambio en la PAS en sedestación (PASsed) con este fármaco en comparación con el grupo valsartán y rosuvastatina, y el cambio (%) en el C-LDL con este fármaco en comparación con el grupo amlodipino/valsartán.

Al realizar el análisis de varianza (ANCOVA), el cual ajusta la media basal por las covariables, de las variables principales, que eran el cambio en el valor de la PASsed y del C-LDL desde el inicio, se demostró que el cambio en la PAS en sedestación y el C-LDL en el grupo de prueba fue superior a los grupos comparadores respectivos (p <0,0001).

<cambio en la PASsed desde el inicio después de 8 semanas de administración>

PASsed (mmHg)	Este fármaco	Grupo Valsartán/Rosuvastatina
FAS	N=63	N=67
Diferencia (Media de MC± Error estándar)	-24,36±1,70	-8.04±1.65
Diferencia entre los grupos (Media de MC± Error estándar)	-16,32±2,37
Intervalo de confianza del 95%	[-21,01; -11,63]
Valor de p (entre los grupos)*	<0,0001

*Se usó el modelo ANCOVA para hacer una comparación entre los grupos. En el análisis, el cambio en la PASsed era la variable de respuesta, la PASsed inicial y el grupo de prueba eran variables independientes. FAS; Conjunto de análisis completo

<Cambio en el C-LDL desde el inicio después de 8 semanas de administración>

C-LDL (%)	Este fármaco	Grupo Amlodipino/Valsartán
FAS	N=63	N=62
Diferencia (Media de MC± Error estándar)	-53,65±1,95	1.00±1.96
Diferencia entre los grupos (Media de MC± Error estándar))	-54,65±2,77
Intervalo de confianza del 95%	[-60,12; -49,17]
Valor de p (entre los grupos) *	<0,0001

**Se usó el modelo ANCOVA para hacer una comparación entre los grupos. En el análisis, el cambio en el C-LDL era la variable de respuesta, el C-LDL inicial y el grupo de prueba eran variables independientes. FAS; Conjunto de análisis completo

Toxicidad:
- Toxicidad de dosis repetidas
Se realizó una evaluación toxicológica de dosis repetidas de 13 semanas con el fármaco de prueba (amlodipino/valsartán/rosuvastatina) en ratas, y los resultados no revelaron nuevos cambios toxicológicos además de los cambios toxicológicos ya conocidos de cada sustancia.

- Toxicidad reproductiva y del desarrollo
No se llevó a cabo un estudio de toxicología reproductiva y del desarrollo para desarrollar la combinación de dosis fijas, pero a continuación se presenta la toxicidad reproductiva y del desarrollo conocida de cada sustancia.

① Amlodipino:
Los estudios reproductivos en ratas y ratones demostraron retraso de la fecha de parto y trabajo de parto prolongado con dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada en humanos en mg/kg. No se observó otra toxicidad reproductiva.

② Valsartán:
En ratas, dosis tóxicas para la madre (600 mg/kg/día) durante los últimos días de la gestación y la lactancia dieron lugar a menor sobrevida, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo de la cría.
El valsartán no tuvo efectos adversos sobre la función reproductiva de ratas macho o hembra con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día. Esta dosis es 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2.

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratones, ratas y conejos, se observó fetotoxicidad asociada con toxicidad materna en ratas que recibieron 600 mg/kg/día y conejos que recibieron 10 mg/kg/día.
Estas dosis son aproximadamente 0,6 y 18 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2 (los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg/día y una paciente de 60 kg).
En ratones que recibieron 600 mg/kg/día, no hubo evidencia de toxicidad materna ni fetotoxicidad. Esta dosis era 9 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2.

③ Rosuvastatina:
La toxicidad reproductiva fue evidente en ratas, con crías de menor tamaño y peso y menor sobrevida con dosis tóxicas para la madre, con exposiciones sistémicas varias veces por encima del nivel de exposición terapéutico.

Indicaciones

Este medicamento sólo deberá indicarse a quienes necesiten recibir una combinación de dosis fija de amlodipino/valsartán y rosuvastatina al mismo tiempo.

La asociación a dosis fijas de VALSARTAN/AMLODIPINO/ROSUVASTATINA está indicada para el tratamiento de pacientes adultos que cursan con hipertensión arterial y dislipidemia. Además, está indicada como reemplazo de terapia en pacientes que están en tratamiento concomitante con los mismos principios activos y en las mismas dosis por separado.

Posología y Administración

La dosis recomendada es un comprimido por día. Se recomienda tomar este medicamento con un poco de agua.
De ser posible, se recomienda tomar este medicamente siempre a la misma hora, por ejemplo, antes del desayuno.

El uso de este medicamente se limita solo a pacientes adultos, y se deberá considerar una dosis de la combinación de dosis fija de amlodipino/valsartán y rosuvastatina dependiendo del efecto y la tolerancia al medicamento de cada paciente.
Para mayor comodidad, los pacientes que reciben la combinación de valsartán/amlodipino y rosuvastatina en comprimidos/cápsulas por separado pueden pasar a recibir este medicamento que contiene las mismas dosis de los componentes.

Amlodipino/valsartán en combinación de dosis fija:

Se recomienda la titulación individual de la dosis de los componentes (es decir amlodipino o valsartán) antes de cambiar a la combinación de dosis fija. Cuando sea clínicamente apropiado (cuando la presión arterial no esté controlada adecuadamente con monoterapia), podrá considerarse el cambio directo de la monoterapia a la combinación de dosis fija de la siguiente manera:
• podrán administrarse 5 mg/80 mg en pacientes cuya presión arterial no esté controlada adecuadamente con amlodipino 5 mg o valsartán 80 mg solos.
• podrán administrarse 5 mg/160 mg en pacientes cuya presión arterial no esté controlada adecuadamente con amlodipino 5 mg o valsartán 160 mg solos.
• podrán administrarse 10 mg/160 mg en pacientes cuya presión arterial no esté controlada adecuadamente con amlodipino 10 mg o valsartán 160 mg solos o con este medicamento en la concentración 5 mg/160 mg.

Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (depuración de creatinina ≥ 10 mL/min). Sin embargo, no deberá usarse para pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <10 mL/min) y pacientes en hemodiálisis. Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en pacientes con insuficiencia renal moderada.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, la dosis diaria máxima recomendada es de 80 mg de valsartán. La combinación de dosis fija de amlodipino/valsartán está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar, colestasis, u obstrucción biliar.

Ancianos (≥65 años): En pacientes ancianos, se requiere precaución al aumentar la dosis.

Rosuvastatina:

1. hipercolesterolemia primaria (tipo IIa que incluye hipercolesterolemia familiar heterocigota), dislipidemia mixta (tipo IIb), disbetalipoproteinemia primaria (hiperlipoproteinemia tipo III) e hipercolesterolemia familiar homocigota.
Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, se deberá colocar al paciente en una dieta hipocolesterolemiante estándar que deberá continuar durante el tratamiento.
La rosuvastatina puede administrarse en cualquier momento del día, con o sin alimentos.
La dosis inicial es de 5 mg una vez al día, pero es posible usar la dosis de mantenimiento si es necesaria para reducir más el colesterol LDL. La dosis de mantenimiento es de 10 mg una vez al día, y la mayoría de los pacientes están controlados con esta dosis.
La dosis de mantenimiento deberá individualizarse después de 4 o más semanas de acuerdo con el colesterol LDL, el objetivo del tratamiento, y la respuesta del paciente.
La dosis diaria máxima es de 20 mg.

2. Ancianos: No es necesario un ajuste de la dosis adicional en relación con la edad.

3. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. La rosuvastatina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave. La dosis de 20 mg de rosuvastatina deberá administrarse con cuidado en pacientes con insuficiencia renal moderada.

4. Insuficiencia hepática: No hubo aumento en la exposición sistémica a la rosuvastatina en sujetos con puntuaciones de Child-Pugh ≤7. Sin embargo, se observó aumento de la exposición sistémica en sujetos con puntuaciones de Child-Pugh de 8 y 9. En estos pacientes, deberá considerarse una evaluación de la función renal. No hay experiencia en sujetos con puntuaciones de Child-Pugh superiores a 9. La rosuvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa.

5. Raza: Se observó aumento de la exposición sistémica en sujetos asiáticos. La dosis inicial recomendada es de 5 mg para pacientes con ascendencia asiática. La dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

6. Dosis en pacientes con factores de predisposición a miopatía. La dosis inicial recomendada es de 5 mg en pacientes con factores de predisposición a miopatía. La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes.

USO PEDIATRICO
No se han establecido la seguridad y la eficacia en niños menores de 18 años. No se recomienda el uso de este medicamento en niños.

USO EN ANCIANOS
No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos, pero no puede excluirse una mayor sensibilidad en algunos individuos mayores. Por lo tanto, este medicamento debe usarse con cuidado. La depuración de amlodipino en pacientes ancianos mayores de 75 años es reducida, por lo tanto, puede requerirse una dosis inicial más baja y aumentarla lentamente. Dado que, en general, una reducción excesiva de la presión arterial puede causar infartos cerebrales u otros eventos adversos en pacientes ancianos, se la considera inapropiada. Usar este medicamento con cuidado, por ejemplo, empezando con la dosis mínima, etc. En el estudio de farmacodinamia en pacientes ancianos, se observa que la concentración plasmática de valsartán es mayor en ancianos que en más jóvenes.

EFECTOS EN LAS PRUEBAS DE LABORATORIO CLÍNICO
- En pacientes hipertensos que usaban la combinación valsartán/amlodipino, raramente los resultados de las pruebas de laboratorio presentaron cambios significativos respecto del valor inicial. Se observó un mayor nivel de BUN en el 5,5% de los pacientes que usaban valsartán-amlodipino concomitantemente y en el 5,5% de los pacientes que usaron valsartán como monoterapia en comparación con el 4,5% de los pacientes tratados con placebo.
- Si bien se informó aumento de los valores de la función hepática con el uso de valsartán, no es necesario un control especial en pacientes con hipertensión esencial (primaria).

Contraindicaciones

Contraindicaciones:
En pacientes con hipersensibilidad a los principios activos o a los derivados de la dihidropiridina.
Durante el embarazo y la lactancia en mujeres en edad fértil.
En pacientes con insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar, obstrucción biliar o colestasis.
En pacientes con enfermedad hepática activa, incluidas elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas séricas y cualquier elevación de las transaminasas séricas que exceda 3 veces el límite superior normal (LSN).
En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min).
Uso concomitante de este medicamento con productos que contengan aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal moderada-grave (TSG < 60 mL/min/1,73 m2).
En pacientes con angioedema hereditario o pacientes que anteriormente tuvieron angioedema con inhibidores de la ECA o antagonistas de la angiotensina II.
En pacientes con hiperaldosteronismo primario (no se deberá tratar a los pacientes con hiperaldosteronismo primario con este medicamento ya que su sistema renina-angiotensina no está activado).
En pacientes con estenosis aórtica de alto grado.
Shock.
En pacientes con miopatía.
En pacientes que reciben ciclosporina concomitante.

La dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada en pacientes con factores de predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Dichos factores incluyen:

- insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina < 60 mL/min)
- hipotiroidismo
- antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios
- antecedentes de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato
- abuso de alcohol
- situaciones donde puede ocurrir un aumento en los niveles plasmáticos
- pacientes asiáticos
- uso concomitante de fibratos.

Precauciones y Advertencias

ADVERTENCIA
El uso de fármacos que actúan sobre el sistema renina angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo aumenta la morbimortalidad fetal y neonatal. Si se detecta embarazo, se deberá interrumpir el tratamiento de inmediato.

PRECAUCIONES GENERALES

1) Conducción de vehículos y uso de maquinaria: No se han realizado estudios para determinar el efecto sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria. Los pacientes deberán tener en cuenta que ocasionalmente pueden aparecer mareos o cansancio. Al igual que otros antihipertensivos, se recomienda cuidado especialmente al conducir o usar maquinaria.

Amlodipino:
(1) Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca: En un estudio de seguimiento a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca NYHA III y IV sin síntomas clínicos ni hallazgos objetivos indicadores de enfermedad isquémica subyacente, el amlodipino no tuvo efecto sobre la mortalidad cardiovascular total. En esta misma población, el amlodipino estuvo asociado con un aumento de los informes de edema pulmonar.
(2) Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática tienen una disminución de la depuración de amlodipino resultante en una mayor vida media. No se han establecido recomendaciones de dosis en estos pacientes; por consiguiente, se debe elegir la dosis con cuidado.
(3) Después de la discontinuación de este medicamento, se observa un efecto hipotensor prolongado debido a la larga vida media en plasma. Por lo tanto, el reemplazo del tratamiento requiere un cuidadoso seguimiento y ajuste de la dosis/del intervalo del tratamiento de reemplazo.
(4) Debido al lento comienzo de acción, no deberían esperarse efectos en pacientes con angina inestable, que requieren tratamiento de emergencia.

Valsartán:
(1) Puede producirse hipotensión excesiva transitoria (con síncope, pérdida de conocimiento, etc.) en el paciente el primer día de uso de este medicamento. En este caso, interrumpir el uso del medicamento y tratar al paciente apropiadamente.
Para los pacientes que inician el tratamiento con una dosis baja, controlar cuidadosamente y aumentar la dosis en forma gradual, especialmente en los siguientes casos.
① Paciente en hemodiálisis
② Paciente que usa diuréticos (en pacientes con depleción grave de sodio y/o volumen, rara vez puede ocurrir hipotensión sintomática.)
③ Paciente con dieta hiposódica

(2) En pacientes con depleción grave de sodio y/o volumen debido a diuréticos en dosis altas, rara vez puede ocurrir hipotensión sintomática.
Se recomienda ajustar la depleción de sodio y/o volumen reduciendo las dosis de diuréticos o con otros métodos antes de usar valsartán. Si se produce hipotensión, colocar al paciente en posición supina y, si fuera necesario, administrar solución salina intravenosa mediante instilación. Continuar con el tratamiento una vez que la presión arterial se haya estabilizado.

(3) Pacientes con estenosis de la arteria renal: La administración a corto plazo de valsartán a doce pacientes con hipertensión renovascular secundaria a estenosis de la arteria renal unilateral no produjo cambios significativos en la hemodinamia renal, la creatinina sérica, ni el nitrógeno ureico en sangre (BUN, por sus siglas en inglés). Sin embargo, otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden aumentar la urea en sangre y la creatinina sérica en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, por lo tanto, se recomienda controlar la función renal cuando los pacientes reciben tratamiento con valsartán.
En pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o estenosis de un riñón solitario, se observó insuficiencia renal aguda inducida por disminución del flujo renal y de la presión de filtración glomerular.

(4) La dosis de valsartán no deberá exceder los 80 mg en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Casi todo el valsartán absorbido se elimina en la bilis, esencialmente sin cambios, y se observó una baja tasa de eliminación en pacientes con obstrucción biliar. Por lo tanto, se deberá evitar el uso de este fármaco en dichos pacientes. Se observó duplicación de la exposición (AUC) en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada en comparación con sujeto sanos.

(5) En pacientes post-infarto de miocardio y/o insuficiencia cardíaca que usan valsartán, la presión arterial disminuye en la mayoría de los casos, pero no es necesaria la interrupción del tratamiento si la hipotensión persiste. Es necesario tener cuidado al iniciar el uso de valsartán en pacientes post-infarto de miocardio y/o insuficiencia cardíaca.

Como resultado de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), se espera un cambio en la función renal. En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ej. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la ECA y con antagonistas de la angiotensina II ha estado asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y rara vez con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Se observaron síntomas similares en pacientes que usan valsartán, por lo tanto, no puede excluirse que el uso de valsartán pueda estar asociado con deterioro de la función renal.
Tampoco se recomienda la triple combinación de un inhibidor de la ECA, un antagonista de los receptores de mineralocorticoides, y valsartán debido a que esta combinación aparentemente aumenta el riesgo de morbimortalidad por insuficiencia cardíaca.
En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca, se observó aumento de los niveles de nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina, y potasio. En general, este síntoma es menor y transitorio. Es posible que este síntoma se observe más en pacientes con deterioro de la función renal. Se deberá considerar la interrupción o reducción de la dosis de valsartán y/o de los diuréticos.

(6) Dado que el nivel de potasio sérico puede aumentar en pacientes con hiperpotasemia se deberá evitar el uso de este medicamento a menos que el tratamiento se considere esencial. Es posible que se observe hipopotasemia en pacientes con insuficiencia renal, diabetes, y otros pacientes en los que los niveles de potasio sérico aumentan con facilidad. Se deberá controlar cuidadosamente el nivel de potasio sérico.

(7) Actualmente no hay experiencia sobre el uso seguro de valsartán en pacientes con trasplante renal reciente.

Rosuvastatina:
(1) Enfermedad pulmonar intersticial: Se han informado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con el tratamiento a largo plazo. Las características de presentación pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, se deberá interrumpir el tratamiento con estatinas.

(2) Hubo informes post-comercialización excepcionales de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que tomaban estatinas, incluida la rosuvastatina. Si durante el tratamiento con rosuvastatina se produce daño hepático grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia, interrumpir de inmediato el tratamiento. Si no se establece otra etiología, no reanudar este fármaco.

(3) Se han informado aumentos en los niveles de HbA1c y glucosa sérica en ayunas con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la rosuvastatina.

(4) Diabetes mellitus: Algunas evidencias indican que las estatinas como clase aumentan la glucemia y en algunos pacientes, con alto riesgo de diabetes en el futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia donde es apropiado un cuidado formal de la diabetes. Sin embargo, este riesgo se compensa con la reducción del riesgo vascular con estatinas y, por lo tanto, no deberá ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes en riesgo (glucosa en ayunas 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC >30 kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deberán ser controlados tanto clínica como bioquímicamente de acuerdo con las guías de tratamiento.
En el estudio JUPITER, la frecuencia general informada de diabetes mellitus fue del 2,8% en el grupo con rosuvastatina y del 2,3% en el grupo con placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L.

(5) Polimorfismos genéticos: Se informa que los polimorfismos individuales de SLCO1B1(OATP1B1) c.521CC y ABCG2(BCRP) c.421AA están asociados con una mayor exposición a rosuvastatina (AUC) en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Esta genotipificación específica no está establecida en la práctica clínica, pero para los pacientes que se sabe que tienen estos tipos de polimorfismos, se recomienda una dosis diaria más baja de rosuvastatina.

(6) Miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM): Se informaron casos de MNIM, una enfermedad muscular autoinmune asociada con el uso de estatinas. La MNIM se caracteriza por: debilidad de los músculos proximales y creatinquinasa sérica elevada, las cuales persisten a pesar de la discontinuación del tratamiento con estatinas; biopsia muscular que demuestra miopatía necrotizante; y mejoría con inmunosupresores.

(7) Reacciones adversas cutáneas graves: Se informaron reacciones adversas cutáneas graves fatales como Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés). Se deberá informar a los pacientes de los síntomas y signos de reacciones cutáneas adversas graves y controlarlos cuidadosamente. Si los pacientes presentan síntomas y signos de estas reacciones cutáneas, se deberá interrumpir el tratamiento de inmediato y considerar la administración de otros medicamentos. Si los pacientes experimentaron previamente reacciones graves como Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) durante el tratamiento con rosuvastatina, no se deberá reanudar el tratamiento.

Precaución de uso:
- Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen:
Se observó hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientes con hipertensión no complicada tratados con el fármaco combinado amlodipino/valsartán en estudios controlados con placebo. En pacientes con un sistema renina-angiotensina activado (como los pacientes con depleción de volumen y/o de sodio que reciben altas dosis de diuréticos) que reciben antagonistas de la angiotensina, puede producirse hipotensión sintomática. Se recomienda la corrección de esta condición antes de administrar este fármaco o supervisión médica estricta al comienzo del tratamiento.
Si con este fármaco se produce hipotensión, se deberá colocar al paciente en posición supina y, de ser necesario, administrar una infusión intravenosa de solución fisiológica. Se puede continuar con el tratamiento una vez que se haya estabilizado la presión arterial.

- Hiperpotasemia:
Pare el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio, u otros productos medicinales que pueden aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.) se requiere tener cuidado y realizar un control frecuente de los niveles de potasio.

- Pacientes con estenosis de la arteria renal:
Este medicamento deberá usarse con cuidado para el tratamiento de la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis de un riñón solitario debido a que con valsartán los niveles de urea en sangre y creatinina sérica pueden aumentar en dichos pacientes.

- Trasplante renal:
Hasta la fecha no hay experiencia acerca del uso seguro de este medicamento en pacientes que tuvieron un trasplante renal reciente.

- Angioedema:
Se ha informado angioedema, incluyendo edematización de la laringe y la glotis, que causa obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios y/o lengua en pacientes tratados con valsartán. Algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros productos medicinales, incluyendo los inhibidores de la ECA. El uso de este medicamento se deberá interrumpir de inmediato en pacientes que desarrollen angioedema y no se deberá volver a administrar.

- Insuficiencia cardíaca/post-infarto de miocardio:
En general, los antagonistas del calcio, incluido amlodipino, deberán usarse con cuidado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave (NYHA (Clasificación de la New York Heart Association) III y IV).
En un estudio controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca no isquémica NYHA III y IV, amlodipino estuvo asociado con aumento de los informes de edema pulmonar a pesar de no observarse una diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo.

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas de la angiotensina ha estado asociado con oliguria y/o azoemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y/o muerte.
La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca o post-infarto de miocardio siempre deberá incluir la determinación de la función renal.

- Infarto agudo de miocardio:
Rara vez se ha informado aumento de la frecuencia, duración, período o gravedad de la angina y del infarto agudo de miocardio después de instituir o aumentar la dosis de antagonistas del calcio, incluido amlodipino (especialmente, en la enfermedad coronaria obstructiva grave).

- Estenosis aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva:
Como con todos los vasodilatadores, se indica especial cuidado en pacientes con estenosis mitral, estenosis aórtica significativa o miocardiopatía hipertrófica obstructiva cuando se administra amlodipino.

- Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):
No se recomienda el uso combinado de inhibidores de la ECA, AA o aliskirén, como valsartán, que afecta el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

- Pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (La dosis máxima recomendada de valsartán es de 80 mg diarios.)

- Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la rosuvastatina deberá usarse con cautela en pacientes que consumen cantidades excesiva de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Se recomienda realizar pruebas de la función hepática antes y después del inicio del tratamiento. En pacientes con hipercolesterolemia secundaria causada por hipotiroidismo o síndrome nefrótico, se deberá tratar la enfermedad de base antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina.

- Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han informado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía y, rara vez, rabdomiólisis en pacientes tratados con rosuvastatina. Se ha informado miopatía necrotizante inmunomediada en pacientes durante o después del tratamiento con la estatina, incluida la rosuvastatina. La miopatía necrotizante inmunomediada se caracteriza clínicamente por debilidad de los músculos proximales y creatinquinasa (CK) sérica elevada, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas.

Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, deberá indicarse con cuidado en pacientes con factores de predisposición a miopatía/rabdomiólisis. En dichos pacientes se deberá considerar el riesgo del tratamiento en relación con el posible beneficio y se recomienda seguimiento clínico. No se deberá iniciar el tratamiento si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados (> 5xLSN). Dichos factores incluyen:
• insuficiencia renal
• hipotiroidismo
• antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios
• antecedentes de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato
• abuso de alcohol
• edad >70 años
• situaciones donde puede ocurrir un aumento de los niveles plasmáticos
• uso concomitante de fibratos.

· Durante el tratamiento, se deberá solicitar a los pacientes que informen de inmediato la aparición de mialgia, debilidad o calambres inexplicables, particularmente si están asociados con malestar general o fiebre. Se deberán determinar los niveles de CK en estos pacientes. Se deberá interrumpir el tratamiento si los niveles de CK están marcadamente elevados (> 5xLSN) o si los síntomas musculares son intensos y causan molestias diarias (aún si los niveles de CK son ≤ 5xLSN). Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK se normalizan, se deberá considerar entonces si se vuelve a administrar este fármaco u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa a la dosis mínima con seguimiento riguroso. No se justifica el seguimiento de rutina de los niveles de CK en pacientes asintomáticos.

· La creatinquinasa (CK) no deberá medirse después de realizar ejercicio extenuante ni en presencia de una causa alternativa posible de aumento de la CK que pueda confundir la interpretación del resultado. Si los niveles de CK están significativamente elevados al inicio (> 5xLSN) se deberá realizar una prueba confirmatoria en un lapso de 5 a 7 días. Si la nueva prueba confirma una CK basal > 5xLSN, no se deberá iniciar el tratamiento.

- No se deberá usar rosuvastatina en ningún paciente con una condición grave, aguda que sugiera miopatía o predisposición al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ej. sepsis, hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves; o convulsiones no controladas).

- En los ensayos clínicos no hubo evidencia de aumento de los efectos musculoesqueléticos en el pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina y tratamiento concomitante. Sin embargo, se observó un aumento en la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que recibieron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico que incluyen gemfibrozil, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa y antibióticos macrólidos. El gemfibrozil aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra simultáneamente con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de este fármaco y gemfibrozil. El beneficio de futuras alteraciones en los niveles de los lípidos gracias al uso combinado de este fármaco y fibratos o niacina deberá considerarse cuidadosamente frente a los posibles riesgos de dichas combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de un fibrato.

- Se observó proteinuria, principalmente de origen tubular, detectada mediante pruebas con tiras reactivas en pacientes tratados con dosis altas de rosuvastatina, en particular 40 mg, en los cuales fue transitoria o intermitente en la mayoría de los casos. No se ha demostrado que la proteinuria sea predictiva de enfermedad renal aguda o progresiva. Se deberá considerar una evaluación de la función renal durante el seguimiento de rutina de los pacientes tratados con una dosis de 40 mg.

- Los estudios farmacocinéticos de rosuvastatina demuestran un aumento de aproximadamente el doble en la mediana de AUC y Cmáx en sujetos asiáticos en comparación con sujetos caucásicos. Esto deberá considerarse al elegir las dosis de los fármacos para pacientes de ascendencia asiática.

- Este fármaco contiene colorante Amarillo No. 5 (Amarillo ocaso FCF, C.I. 15985; E110). Usar con cuidado en pacientes con hipersensibilidad a esta sustancia o con antecedentes de reacción alérgica. (Sólo para la dosis 80/5/5).

Embarazo y Lactancia

No se ha establecido la seguridad de este medicamento. Evitar su uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo:

- Combinación amlodipino/valsartán:
No puede excluirse el riesgo de los antagonistas de la angiotensina II (AAII) para el feto. Se informaron casos de morbimortalidad fetal en mujeres embarazadas que usaron inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona) cuando cursaban el segundo y tercer trimestre de embarazo. Existe riesgo de teratogenicidad después de la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo. Se informaron casos de aborto espontáneo, oligohidramnios, y neonatos con deterioro de la función renal en mujeres embarazadas que usaron accidentalmente valsartán. Al igual que otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, las mujeres que planean quedar embarazadas deberán evitar el uso de la combinación amlodipino/valsartán. Los médicos deberán informar a las pacientes en edad fértil acerca del riesgo potencial de la exposición a medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona durante el embarazo. Cuando se detecta un embarazo, interrumpir la administración de la combinación amlodipino/valsartán lo antes posible.

- Rosuvastatina:
No se ha establecido la seguridad de la rosuvastatina en mujeres embarazadas; por lo tanto, el uso de rosuvastatina está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deberán usar un método anticonceptivo efectivo. Debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo fetal, el beneficio del tratamiento durante el embarazo compensa el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales proporcionan escasa evidencia sobre toxicidad reproductiva. Si una paciente queda embarazada durante el uso de este medicamento, se deberá interrumpir el tratamiento de inmediato.

Lactancia:
En estudios en animales, el valsartán y la rosuvastatina se excretan en la leche de ratas. El amlodipino se excreta en la leche materna. Por lo tanto, se deberá interrumpir el tratamiento con este fármaco durante la lactancia. Si el tratamiento es esencial, suspender la lactancia.

Reacciones Adversas

Información sobre reacciones adversas del producto farmacéutico ECAN-R en el PDF adjunto

Interacciones

Información sobre interacciones del producto farmacéutico ECAN-R en el PDF adjunto

Sobredosificaciones

No existe experiencia de sobredosis con este medicamento. A continuación, se describe la experiencia con la monoterapia.

- Amlodipino:
Los datos disponibles indican que una sobredosis grave podría dar lugar a vasodilatación periférica excesiva y posiblemente taquicardia refleja. Se ha informado hipotensión sistémica marcada y probablemente prolongada inclusive con shock con resultado fatal. En voluntaries sanos, se ha demostrado que el uso de carbón activado hasta 2 horas después de la administración de amlodipino 10 mg reduce la tasa de absorción de amlodipino. En algunos casos, el lavado gástrico puede ser beneficioso. Una hipotensión clínicamente significative por sobredosis de amlodipino requiere soporte cardiovascular activo que incluye control frecuente de la función cardiorrespiratoria, elevación de las extremidades y atención al volumen circulante y al gasto urinario. Un vasoconstrictor puede ser de ayuda para restaurar el tono vascular y la presión arterial, siempre que su uso no esté contraindicado. El gluconato de calcio intravenosos puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Debido a la alta unión a proteínas del amlodipino, es probable que la diálisis no sea beneficiosa.

- Valsartán:
No hay experiencia de sobredosis con valsartán en pacientes, pero las manifestaciones más probables de sobredosis serían hipotensión marcada, colapso circulatorio, shock, taquicardia, podría ocurrir bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si el paciente se presenta inmediatamente después de la administración de valsartán, inducir el vómito o administrar carbón activado y de todos modos administrar solución salina normal por vía intravenosa. Si se produce hipotensión, se deberá colocar al paciente en posición supina y corregir el volumen. La hemodiálisis no es una medida de apoyo efectiva.

- Rosuvastatina:
No existe tratamiento específico en caso de sobredosis. En el caso de sobredosis, se deberá tratar al paciente sintomáticamente y con medidas de apoyo según se requiera. Se deberán controlar la función hepática y los niveles de CK. Es improbable que la hemodiálisis sea beneficiosa.

Almacenaje

Almacenar a no más de 25°C.
Mantener en su envase original, protegido del calor, luz y humedad.
No usar este producto después de la fecha de vencimiento indicado en el envase.
No repita el tratamiento sin antes consultar a su médico.
No recomiende este medicamento a otra persona.
No dejar al alcance de los niños.