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LATOF-T SP

Timolol - Latanoprost

Composición

LATOF T SP no contiene preservantes

Cada 1 mL (33 gotas) de solución oftálmica estéril de LATOF T SP contiene:
Latanoprost: 0,05 mg
Timolol: 5,00 mg
Excipientes c.s.

Cada 100 mL de solución oftálmica estéril de LATOF T SP contiene:
Latanoprost: 0,005 g
Timolol: 0,500 g
Excipientes c.s.: cloruro de sodio, bifosfato de sodio anhidro, fosfato disódico anhidro, aceite de ricino, hipromelosa 2910, agua purificada

Presentaciones

Frasco gotario de 2,5 ml

Propiedades Farmacológicas

Mecanismo de acción:
LATOF T SP contiene dos principios activos: latanoprost y maleato de timolol. Estos dos componentes disminuyen la presión intraocular (PIO) elevada por mecanismos de acción diferentes, el efecto combinado produce una reducción de la PIO mayor que la de cualquiera de los dos componentes administrados individualmente.
Latanoprost, es un análogo de la prostaglandina F2α, agonista selectivo del receptor prostanoide FP, que reduce la PIO aumentando el drenaje del humor acuoso. El principal mecanismo de acción consiste en un aumento del drenaje uveoescleral. Además, se ha observado que en el hombre existe un cierto aumento en el drenaje a través de la vía convencional (disminución de la resistencia trabecular a la salida del humor acuoso). Latanoprost carece de efectos significativos sobre la producción de humor acuoso, la barrera hemato-acuosa o la circulación sanguínea intraocular. El tratamiento crónico con latanoprost en ojos de monos a los que se les había realizado una extracción extracapsular del cristalino, no afectó a los vasos sanguíneos retinianos, como se demostró mediante angiografías con fluoresceína. Durante el tratamiento a corto plazo, latanoprost no indujo una pérdida de fluoresceína en el segmento posterior de ojos humanos pseudofáquicos.
Timolol es un agente bloqueante de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 (no específico), que carece de actividad significativa simpaticomimética intrínseca, depresora directa del miocardio o estabilizadora de membrana. Timolol reduce la PIO disminuyendo la formación de humor acuoso en el epitelio ciliar.
No se ha establecido claramente el mecanismo de acción exacto, pero probablemente consista en la inhibición del aumento de la síntesis de AMP cíclico producido por un estímulo betaadrenérgico endógeno. No se ha encontrado que timolol afecte de un modo significativo a la permeabilidad de la barrera hemato-acuosa a las proteínas plasmáticas. En conejos, luego de un tratamiento crónico, timolol no mostró efectos sobre el flujo sanguíneo ocular regional.

Efectos farmacodinámicos:

La asociación Latanoprost/Timolol (en estudios de determinación de dosis) produjo disminuciones significativamente mayores de la PIO diurna media comparado con latanoprost y timolol administrados una vez al día como monoterapia.
Los datos existentes sugieren que la administración vespertina puede ser más eficaz en la reducción de la PIO que la administración matutina. No obstante, se debe tener en cuenta el estilo de vida del paciente, así como el posible cumplimiento por parte del mismo.
En caso de que la combinación fija no sea suficientemente eficaz, los resultados de los estudios indican que la administración por separado de timolol dos veces al día y de latanoprost una vez al día puede ser eficaz.
La acción de la combinación Latanoprost/timolol se inicia en menos de 1 hora y el efecto máximo se produce entre las seis y las ocho horas siguientes. Después de la administración de múltiples tratamientos, se ha demostrado que existe un efecto reductor adecuado de la PIO durante un periodo máximo de 24 horas tras la administración de la dosis.

Propiedades farmacocinéticas:

Latanoprost:
Latanoprost es un profármaco en forma de éster isopropílico, inactivo por sí mismo, pero que después de su hidrólisis al ácido de latanoprost, se transforma en una molécula biológicamente activa.
El profármaco se absorbe bien a través de la córnea y todo el fármaco que llega al humor acuoso se hidroliza durante su paso a través de la córnea.
Estudios realizados en humanos indicaron que la concentración máxima en el humor acuoso se alcanza aproximadamente a las dos horas de la administración tópica de latanoprost solo. Después de la administración tópica a monos, latanoprost se distribuye fundamentalmente por el segmento anterior, la conjuntiva y los párpados.

El aclaramiento plasmático del ácido de latanoprost es de 0,40 L/h/kg y su volumen de distribución es pequeño, de 0,16 L/kg, dando lugar a una semivida plasmática corta de 17 minutos. La biodisponibilidad sistémica del ácido de latanoprost después de la administración ocular tópica es del 45%. La unión del ácido de latanoprost a las proteínas plasmáticas es del 87%.

En el ojo no se produce prácticamente ningún metabolismo del ácido de latanoprost. El metabolismo principal tiene lugar en el hígado. En estudios en animales los principales metabolitos, 1,2-dinor y 1,2,3,4-tetranor, ejercen una actividad biológica nula o débil, y su excreción tiene lugar fundamentalmente en la orina.

Timolol:
La concentración máxima de timolol en el humor acuoso se alcanza aproximadamente 1 hora después de la administración tópica del colirio. Parte de la dosis se absorbe sistémicamente, alcanzándose una concentración plasmática máxima de 1 ng/mL a los 10 – 20 minutos de la administración tópica de una gota de colirio en cada ojo, una vez al día (300 microgramos/día). La semivida plasmática del timolol es de aproximadamente 6 horas. Timolol se metaboliza extensamente en el hígado. Los metabolitos se excretan en la orina junto con una parte de timolol inalterado.

Combinación Latanoprost/Timolol:
No se han observado interacciones farmacocinéticas entre latanoprost y timolol, aunque transcurridas de 1 a 4 horas después de la administración y en comparación con la monoterapia, se ha observado un aumento de aproximadamente el doble de la concentración de ácido de latanoprost en el humor acuoso.

Indicaciones

Está indicado para la reducción de la presión intraocular (PIO) elevada en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular que responden insuficientemente a agentes tópicos que reducen la PIO.

Posología y Administración

Dosis: Según prescripción médica
Uso: Ocular
Forma farmacéutica: Solución Oftálmica

Dosis usual en adultos (incluidos ancianos):
La dosis terapéutica recomendada es de una gota en el (los) ojo(s) afectado(s) una vez al día.

Si se olvida una dosis, el tratamiento debe continuar con la administración de la siguiente dosis de la forma habitual. La dosificación no debe exceder de una gota, una vez al día, en el (los) ojo(s) afectado(s).

Población pediátrica:
No se han establecido la seguridad y la eficacia en niños y en adolescentes.

Forma de administración:
Las lentes de contacto se deben retirar antes de instilar las gotas y pueden volver a colocarse transcurridos 15 minutos.
En el caso de estar utilizando más de un fármaco oftálmico tópico, dichos productos deberán administrarse con un intervalo de al menos cinco minutos.

Contraindicaciones

LATOF T SP está contraindicado en pacientes con:
- Enfermedades reactivas de las vías aéreas, incluyendo asma bronquial, antecedentes de asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.
- Bradicardia sinusal, síndrome del nodo sinusal enfermo, bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no controlado con marcapasos, insuficiencia cardiaca manifiesta, shock cardiogénico.
- Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes de la fórmula.

Precauciones y Advertencias

Efectos sistémicos:
Al igual que ocurre con otros medicamentos oftálmicos aplicados tópicamente, LATOF T SP se absorbe sistémicamente. Debido al componente beta-adrenérgico timolol, se pueden producir reacciones adversas cardiovasculares, pulmonares y otras, como las que se observan con los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos sistémicos, aunque su incidencia es baja.

Trastornos cardiacos:
En pacientes con enfermedades cardiovasculares (p.ej., enfermedad coronaria, angina de Prinzmetal e insuficiencia cardiaca) e hipotensión, se debe evaluar de manera estricta el tratamiento con beta-bloqueantes y se debe considerar el tratamiento con otros principios activos. Se debe vigilar a los pacientes con enfermedades cardiovasculares en busca de signos de deterioro asociados a estas enfermedades y de reacciones adversas.
Debido a su efecto negativo sobre el tiempo de conducción, los betabloqueantes se deben administrar con precaución a pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.
Tras la administración de timolol, se han notificado reacciones cardiacas y raramente muerte asociada a insuficiencia cardiaca.

Trastornos vasculares:
Se deberá tratar con precaución a los pacientes con alteraciones/trastornos graves de la circulación periférica (p.ej., formas graves de enfermedad o del síndrome de Raynaud).

Trastornos respiratorios:
Tras la administración de algunos betabloqueantes oftálmicos, se han notificado casos de reacciones respiratorias, incluyendo muerte debida a broncoespasmo en pacientes con asma. LATOF T SP se debe administrar con precaución a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve/moderada y sólo si el beneficio sobrepasa al riesgo potencial.

Hipoglucemia/diabetes:
Se deben administrar betabloqueantes con precaución a pacientes que presentan hipoglucemias espontáneas o a pacientes con diabetes lábil, ya que los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de una hipoglucemia aguda.
Los betabloqueantes también pueden enmascarar los signos del hipertiroidismo.

Trastornos corneales:
Los betabloqueantes oftálmicos pueden inducir sequedad ocular. Los pacientes con trastornos corneales deben ser tratados con precaución.

Otros agentes betabloqueantes:
El efecto sobre la presión intraocular o los efectos conocidos del betabloqueo sistémico pueden potenciarse cuando se administra timolol a pacientes que ya están recibiendo un agente betabloqueante sistémico. La respuesta de estos pacientes se habrá de monitorizar cuidadosamente. No se recomienda la administración de dos agentes bloqueantes beta-adrenérgicos tópicos.

Reacciones anafilácticas:
Durante el tratamiento con betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o de reacciones anafilácticas graves a diversos alérgenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida a dichos alérgenos y no responder a las dosis habituales de adrenalina que se utilizan para tratar las reacciones anafilácticas.

Desprendimiento coroideo:
Se han notificado casos de desprendimiento coroideo con la administración de una terapia supresora del humor acuoso (p.ej., timolol y acetazolamida), tras cirugías filtrantes.

Anestesia quirúrgica:
Las preparaciones oftálmicas betabloqueantes pueden bloquear el efecto sistémico beta-agonista (p.ej., adrenalina). El anestesista debe estar informado si el paciente está recibiendo timolol.

Tratamiento concomitante:
Timolol puede interaccionar con otros medicamentos.

Otros análogos de prostaglandinas:
No se recomienda el uso concomitante de dos o más prostaglandinas, análogos o derivados de prostaglandinas.

Cambios en la pigmentación del iris:
Latanoprost puede cambiar gradualmente el color de los ojos al aumentar la cantidad de pigmento marrón en el iris. De manera similar a la experiencia obtenida con el colirio de latanoprost, se observó un incremento de la pigmentación del iris en un 16-20% del total de pacientes tratados con la combinación Latanoprost/timolol durante un periodo de un año. Este cambio en el color de los ojos se ha observado fundamentalmente en pacientes con iris de coloración mixta, es decir, verde-marrón, amarillo-marrón, azul-marrón o gris-marrón, y se debe a un aumento del contenido de melanina en los melanocitos del estroma del iris. Normalmente la pigmentación marrón alrededor de la pupila se extiende concéntricamente hacia la periferia de los ojos afectados, pero el iris entero o parte del mismo puede adquirir un color más marrón. En los pacientes que presentan un color de ojos homogéneamente azul, gris, verde o marrón, este cambio se ha observado raramente.
El cambio del color del iris ocurre de forma lenta y puede no ser perceptible durante varios meses o años, y no se ha asociado con ningún síntoma ni alteración patológica.
No se ha observado un aumento posterior en la pigmentación marrón del iris después del cese del tratamiento, pero el cambio de color resultante puede ser permanente.
Los nevus y las pecas del iris no se han visto afectados por el tratamiento.
No se ha observado acumulación de pigmento en la malla trabecular ni en ninguna otra parte de la cámara anterior, pero los pacientes deben ser examinados regularmente y, dependiendo de la situación clínica, el tratamiento puede suspenderse si continúa el aumento de la pigmentación del iris.
Antes de comenzar el tratamiento se debe informar a los pacientes de la posibilidad de un cambio en el color del ojo. El tratamiento unilateral puede resultar en una heterocromía permanente.

Cambios en los párpados y las pestañas:
Se ha notificado oscurecimiento de la piel de los párpados, que puede ser reversible, en relación con el uso de latanoprost.
El latanoprost puede cambiar gradualmente las pestañas y el vello en el ojo tratado. Estos cambios incluyen el aumento de la longitud, grosor, pigmentación y número de las pestañas o pelos, y el crecimiento desviado de las pestañas. Los cambios en las pestañas son reversibles al cese del tratamiento.

Glaucoma:
No se dispone de experiencia documentada relativa al uso de latanoprost en el glaucoma inflamatorio, neovascular o crónico de ángulo cerrado, en el glaucoma de ángulo abierto de pacientes pseudofáquicos ni en el glaucoma pigmentario. El latanoprost tiene muy poco o ningún efecto sobre la pupila, pero no existe experiencia documentada en los casos de ataque agudo de glaucoma de ángulo cerrado. Por ello, en estos casos se recomienda utilizar LATOF T SP con precaución hasta que se disponga de una mayor experiencia.

Queratitis herpética:
Latanoprost debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis herpética y debe evitarse su utilización en casos de queratitis activa por herpes simple y en pacientes con antecedentes de queratitis herpética recurrente asociada específicamente con análogos de prostaglandinas.

Edema macular:
Durante el tratamiento con latanoprost se han notificado casos de edema macular, incluyendo casos de edema macular cistoide. Estos casos corresponden principalmente a pacientes afáquicos, pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior del cristalino o a pacientes con factores de riesgo conocidos de desarrollar un edema macular. Se debe utilizar con precaución en estos pacientes.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:
La instilación del colirio puede dar lugar a una visión borrosa transitoria. Hasta que este efecto pase, los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas.

Embarazo y Lactancia

Embarazo
Latanoprost
No existen datos suficientes sobre la utilización de latanoprost en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo en seres humanos.

Timolol
No hay datos suficientes del uso de timolol en mujeres embarazadas. No se debe utilizar timolol durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.
Los estudios epidemiológicos no han indicado la existencia de malformaciones pero muestran un riesgo de retraso en el crecimiento intra-uterino, cuando se administran betabloqueantes por vía oral.
Adicionalmente, se han observado signos y síntomas del betabloqueo (p.ej., bradicardia, hipotensión, dificultad respiratoria, hipoglucemia) en neonatos, cuando se administran betabloqueantes antes del parto. Si se administra LATOF T SP antes del parto, se debe monitorizar estrechamente a los neonatos durante los primeros días de vida.

Por consiguiente, LATOF T SP no se debe administrar durante el embarazo.

Lactancia: Los betabloqueantes se excretan en leche materna. No obstante, a dosis terapéuticas de timolol en colirio, no es probable que aparezca cantidad suficiente en la leche materna que produzca síntomas clínicos de betabloqueo en el recién nacido. Latanoprost y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, LATOF T SP no se debe administrar a mujeres en periodo de lactancia.

Fertilidad: En estudios en animales no se ha encontrado que latanoprost ni timolol ejerzan algún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina.

Reacciones Adversas

En el caso de latanoprost, la mayoría de las reacciones adversas están relacionadas con el sistema ocular (pigmentación del iris, que puede ser permanente), el resto de reacciones adversas oculares son, en general, transitorias y ocurren tras la administración de la dosis. En el caso del timolol, las reacciones adversas más graves son de naturaleza sistémica, incluyendo bradicardia, arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva, broncoespasmo y reacciones alérgicas. Esto puede causar efectos adversos, como los observados con agentes beta bloqueantes sistémicos, pero la incidencia es menor.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia, de la siguiente forma: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas observadas en la combinación Latanoprost/Timolol:
- Trastornos del sistema nervioso:
Poco frecuentes: Cefalea.
- Trastornos oculares:
Muy frecuentes: Hiperpigmentación del iris.
Frecuentes: Dolor ocular, irritación ocular, (incluidos pinchazos, quemazón, picor, sensación de cuerpo extraño).
Poco frecuentes: Trastornos de la córnea, conjuntivitis, blefaritis, hiperemia ocular, visión borrosa, lagrimeo aumentado.
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Poco frecuentes: Erupción cutánea, prurito.

Reacciones adversas de Latanoprost:
-Infecciones e infestaciones: Queratitis herpética
-Trastornos del sistema nervioso: Mareos
-Trastornos oculares: Cambios en las pestañas y el vello del párpado (aumento de la longitud, grosor, pigmentación y cantidad de las pestañas); queratitis puntiforme, edema periorbital; iritis; uveítis, edema macular incluido el edema macular cistoide; ojo seco; queratitis; edema corneal; erosión corneal; triquiasis; quiste del iris; fotofobia; cambios periorbitales y en los párpados que dan lugar a una mayor profundidad del surco del párpado; edema palpebral; reacción cutánea localizada en los párpados; pseudopemfigoide de la conjuntiva ocular; oscurecimiento de la piel palpebral.
-Trastornos cardiacos: Angina; angina inestable; palpitaciones.
-Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Asma; empeoramiento del asma; disnea.
- Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y óseo: Mialgia; artralgia.
- Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Dolor torácico.

Reacciones adversas de maleato de timolol (administración ocular):
-Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas sistémicas incluida reacción anafiláctica, angioedema, urticaria, erupción localizada y generalizada, prurito.
-Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hipoglucemia.
-Trastornos psiquiátricos: Pérdida de memoria, insomnio, depresión, pesadillas.
-Trastornos del sistema nervioso: Accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, mareos, aumento de los signos y síntomas de miastenia gravis, parestesia, dolor de cabeza, síncope.
-Trastornos oculares: Desprendimiento coroideo tras cirugía de filtración, erosión corneal, queratitis, diplopía, disminución de la sensibilidad corneal, signos y síntomas de irritación ocular (p.ej., quemazón, pinchazos, picor, lagrimeo y enrojecimiento), ojos secos, ptosis, blefaritis, visión borrosa.
-Trastornos del oído y del laberinto: Acúfenos.
-Trastornos cardiacos: Parada cardiaca, insuficiencia cardiaca, bloqueo auriculoventricular, insuficiencia cardiaca congestiva, dolor torácico, arritmia, bradicardia, edema, palpitaciones.
-Trastornos vasculares: Frío en pies y manos, hipotensión, fenómeno de Raynaud.
-Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Broncoespasmo (particularmente en pacientes con una enfermedad broncoespástica preexistente), tos, disnea.
-Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, vómitos, diarrea, boca seca, disgeusia, dispepsia, náuseas.
-Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción cutánea, erupción psoriasiforme, exacerbación de psoriasis, alopecia.
-Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia.
-Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Disfunción sexual, disminución de la líbido.
-Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Astenia, fatiga.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad:

Los perfiles de seguridad ocular y sistémica de los componentes individuales están bien establecidos. No se observaron reacciones adversas oculares o sistémicas en conejos tratados tópicamente con la combinación fija o con la administración concomitante de soluciones oftálmicas de latanoprost y de timolol. Los estudios sobre farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico realizados con cada uno de los componentes no revelaron ningún riesgo especial para los seres humanos. Latanoprost no afectó a la curación de las heridas de la córnea en los ojos de conejos, mientras que timolol sí inhibió el proceso en los ojos de conejos y de monos cuando se administró con una frecuencia mayor de una vez al día.
Para latanoprost no se han encontrado efectos sobre la fertilidad de las ratas macho y hembra, ni posee potencial teratogénico en ratas y conejos.

No se observó embriotoxicidad en ratas tratadas con dosis intravenosas máximas de 250 microgramos/kg/día. Sin embargo, las dosis iguales o superiores a 5 microgramos/kg/día de latanoprost (aproximadamente 100 veces la dosis clínica) produjeron toxicidad embriofetal en conejos, caracterizada por un aumento en la incidencia de resorciones tardías y abortos, así como por una reducción en el peso fetal.

Timolol no evidenció efectos sobre la fertilidad de las ratas macho y hembra, o potencial teratogénico en ratones, ratas y conejos.

Interacciones

No hay estudios específicos sobre la interacción de medicamentos con la combinación latanoprost/timlol.
Tras la administración concomitante por vía oftálmica de dos análogos de prostaglandinas, ha habido notificaciones de aumentos paradójicos de la presión intraocular. Por tanto, no se recomienda la utilización de dos o más prostaglandinas, análogos o derivados de prostaglandinas.
Existe un efecto potencial aditivo que puede resultar en hipotensión y/o marcada bradicardia, cuando se administran soluciones oftálmicas betabloqueantes concomitantemente con bloqueantes de canales de calcio orales, agentes bloqueantes beta-adrenérgicos, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpáticomiméticos, guanetidina.
Se ha notificado un betabloqueo sistémico potenciado (p.ej., disminución de la frecuencia cardiaca, depresión) cuando se administra un tratamiento combinado con inhibidores del CYP2D6 (p.ej., quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol.
El efecto sobre la presión intraocular o los conocidos efectos sistémicos por bloqueo de los receptores beta pueden potenciarse si se administra LATOF T SP a pacientes que ya están, siendo tratados con un bloqueante beta-adrenérgico oral, por lo que no se recomienda la utilización de dos o más bloqueantes beta-adrenérgicos por vía oftálmica.
Se ha notificado midriasis de manera ocasional tras el uso concomitante de betabloqueantes oftálmicos y adrenalina (epinefrina).
La reacción hipertensora ante la supresión brusca por clonidina puede potenciarse con la administración de betabloqueantes.
Los betabloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucemiante de los agentes antidiabéticos. Los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia.

Sobredosificaciones

No se dispone de datos en seres humanos en relación con una sobredosis con la combinación Latanoprost/Timolol.
Los síntomas de la sobredosis sistémica con timolol son: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo y paro cardiaco. Si se produjeran estos síntomas, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte. Los estudios realizados han demostrado que el timolol no se dializa fácilmente.
Aparte de la irritación ocular y de la hiperemia conjuntival no se conocen otros efectos adversos oculares o sistémicos debidos a sobredosis con latanoprost.
La siguiente información puede ser útil en caso de ingestión accidental de latanoprost:
Tratamiento: lavado gástrico si es necesario. Realizar un tratamiento sintomático. Latanoprost sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado. La infusión intravenosa de 3 microgramos/kg en voluntarios sanos no indujo síntomas, pero una dosis de 5,5 - 10 microgramos/kg produjo náuseas, dolor abdominal, mareos, fatiga, sofocos y sudoración. Estos síntomas fueron de intensidad de leve a moderada y se resolvieron sin tratamiento en menos de 4 horas después de finalizar la infusión.

Almacenaje

Almacenar entre 2°C y 8°C.