RYALTRIS

Antialérgico-Corticoide / Nasal

Olopatadina - Mometasona

Composición

Cada dosis contiene:
Olopatadina (como clorhidrato) 600 mcg
Mometasona furoato (como monohidrato) 25 mcg
Excipientes c.s.

Cada 100 g de suspensión nasal para nebulización contiene:
Olopatadina (como clorhidrato) 0,600 g
Mometasona furoato (como monohidrato) 0,025 g
Excipientes c.s.

Presentaciones

Frasco con 240 pulverizaciones medidas

Propiedades Farmacológicas

Grupo farmacoterapéutico: Descongestivos y otros preparados nasales para uso tópico. Mometasona, combinaciones.
Código ATC: R01AD59

Mecanismo de acción

RYALTRIS® contiene olopatadina y mometasona furoato, por lo tanto, los mecanismos de acción descriptos a continuación para los componentes individuales aplicarían a RYALTRIS®. Estos fármacos representan 2 clases diferentes de medicamentos (antagonista de los receptores H1 de la histamina y corticoide sintético).

Olopatadina
La olopatadina es un antagonista de los receptores H1 de la histamina. La actividad antihistamínica de la olopatadina se documentó en tejidos aislados, modelos animales, y humanos.

Mometasona furoato
Mometasona furoato es un glucocorticoide con propiedades antiinflamatorias locales en dosis apenas sistémicamente activas.

Farmacodinamia

Olopatadina
Efectos cardíacos: En un estudio de seguridad cardiovascular controlado con placebo, 32 voluntarios sanos recibieron 20 mg de olopatadina solución oral dos veces al día durante 14 días (8 veces la dosis diaria nasal recomendada). El cambio medio en el QTcF (QT corregido según el método de corrección de Fridericia por la frecuencia cardíaca) con respecto al valor inicial fue de -2,7 ms y -3,8 ms para olopatadina y placebo, respectivamente. En este estudio, 8 sujetos tratados con olopatadina tuvieron un cambio en el QTcF desde el inicio de 30 a 60 ms, 1 sujeto tuvo un cambio en el QTcF desde el inicio superior a 60 ms, y ningún sujeto tuvo valores de QTcF superiores a 500 ms. Ocho sujetos tratados con placebo tuvieron un cambio en el QTcF desde el inicio de 30 – 60 ms, ningún sujeto tuvo un cambio en el QTcF desde el inicio superior a 60 ms, y ningún sujeto tuvo valores de QTcF superiores a 500 ms. En un estudio de 12 meses en 429 pacientes con rinitis alérgica perenne tratados con olopatadina aerosol nasal, 665 mcg por pulverización, 2 pulverizaciones por fosa nasal dos veces al día, no se observó ningún efecto de olopatadina sobre la prolongación del QT.

Mometasona furoato
En dos estudios clínicos que utilizaron la prueba de antígeno nasal, el aerosol nasal acuoso de mometasona furoato demostró actividad antiinflamatoria en las respuestas alérgicas tanto de fase temprana como de fase tardía. Esto fue demostrado por reducciones (vs. placebo) en la actividad de la histamina y los eosinófilos y reducciones (vs. valor inicial) en eosinófilos, neutrófilos, y proteínas de adhesión a células epiteliales. No se conoce la significación clínica de estos hallazgos.

Farmacocinética

Absorción:
Después de la administración intranasal repetida de 2 pulverizaciones por fosa nasal de RYALTRIS® (2660 mcg de clorhidrato de olopatadina y 100 mcg de mometasona furoato) dos veces al día en pacientes con rinitis alérgica estacional, la media (± desviación estándar) de exposición plasmática máxima (Cmáx) fue de 19,80 ± 7,01 ng/mL para la olopatadina y de 9,92 ± 3,74 pg/mL para el mometasona furoato, y la media de exposición durante el régimen de dosis (AUCtau) fue de 88,77 ± 23,87 ng/mL*h para la olopatadina y de 58,40 ± 27,00 pg/mL*h para mometasona furoato. La mediana del tiempo hasta la exposición máxima de 1 sola dosis fue de 1 horas tanto para la olopatadina como para mometasona furoato.
Se estimó que la biodisponibilidad sistémica de la olopatadina y del mometasona furoato de RYALTRIS® después de la administración intranasal era comparable al de los aerosoles nasales de olopatadina y de mometasona furoato administrados como monoterapias.

Metabolismo:
La olopatadina no se metaboliza extensamente. Sobre la base de los perfiles de los metabolitos en plasma después de la administración oral de olopatadina [14C], al menos 6 metabolitos menores circulan en el plasma humano. La olopatadina representa el 77% de la radiactividad total plasmática máxima y todos los metabolitos ascendieron a <6% combinados. Dos de estos se identificaron como N-óxido de olopatadina y N-desmetil olopatadina. En los estudios in vitro con isoenzimas CYP humanas expresadas en ADNc y monooxigenasas que contienen flavina (FMO, por sus siglas en inglés), la formación de N-desmetil olopatadina (M1) fue catalizada principalmente por CYP3A4, mientras que el N-óxido de olopatadina (M3) fue catalizado principalmente por FMO1 y FMO3. La olopatadina en concentraciones de hasta 33900 ng/mL no inhibió el metabolismo in vitro de sustratos específicos para CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, y CYP3A4. No se ha evaluado el potencial de la olopatadina y sus metabolitos para actuar como inductores de las enzimas CYP.

Los estudios demostraron que cualquier porción de una dosis de furoato de que se ingiera y absorba se metaboliza extensamente en múltiples metabolitos. No hay metabolitos principales detectables en plasma. En la incubación in vitro, uno de los metabolitos menores formados es el 6ß-hidroxi-furoato de mometasona. En los microsomas hepáticos humanos, la formación del metabolito está mediada por CYP3A4.

Eliminación:
Después de la administración de una sola dosis intranasal de una combinación de olopatadina y mometasona furoato (2660 µg de olopatadina y 200 µg de mometasona furoato), las vidas medias de eliminación promedio de la olopatadina y de mometasona furoato fueron de 8,63 y 18,11 horas, respectivamente.

La olopatadina se elimina principalmente por excreción urinaria. Aproximadamente el 70% de una dosis oral de olopatadina [14C] se recuperó en la orina con un 17% en las heces. Del material del fármaco recuperado en la orina dentro de las primeras 24 horas, el 86% era olopatadina inalterada, y el resto estaba compuesto por N-óxido de olopatadina y N-desmetil olopatadina.

Ensayos clínicos

Adultos y adolescentes (de 12 años en adelante)
La eficacia y seguridad de RYALTRIS® en adultos y adolescentes de 12 años de edad y mayores con rinitis alérgica se evaluó en 4 estudios (GSP 301-201, GSP 301-301, GSP 301-303 y GSP 301-304).

Estudios de 2 semanas
Tres estudios (GSP301-201, GSP301-301 y GSP301-304) tuvieron un diseño similar: aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo y con tratamiento activo, con una duración de 2 semanas en 2971 sujetos con rinitis alérgica estacional. La población de los estudios tuvo entre 12 y 87 años de edad (64,3% mujeres, 35,7% hombres).
Los pacientes fueron asignados al azar a 1 de 4 grupos de tratamiento: 2 pulverizaciones por fosa nasal dos veces al día de RYALTRIS, aerosol nasal de olopatadina, aerosol nasal mometasona furoato y vehículo / placebo (pH 3,7). Los comparadores de olopatadina y mometasona furoato utilizaron el mismo dispositivo y vehículo que RYALTRIS®, pero no se comercializan. La evaluación de la eficacia se basó en lo informado por el paciente según la escala rTNSS (reflective total nasal symptom score), iTNSS (instantaneous total nasal symptom score) y rTOSS / iTOSS (reflective and instantaneous total ocular symptom score). El rTNSS y el iTNSS se calcularon como la suma de las puntuaciones reportadas por los pacientes de los síntomas de 4 síntomas nasales individuales (rinorrea, congestión nasal, estornudos y picazón nasal) en una escala de gravedad categórica de 0 a 3 (0 = ausente, 1 = leve, 2=moderado y 3=severo). De manera similar, rTOSS e iTOSS se calcularon utilizando los 3 síntomas no nasales relacionados con los ojos: picazón/ardor en los ojos, lagrimeo/secreción ocular y enrojecimiento de los ojos usando la misma escala de gravedad. Se pidió a los pacientes que registraran la gravedad de los síntomas diariamente (mañana (AM) y tarde [PMD, reflejando las 12 horas anteriores ("r") o en el momento del registro ("i").
El criterio de valoración primario de eficacia fue el cambio promedio desde el inicio en rTNSS de 12 horas informado por el paciente por la mañana y por la tarde durante el período de tratamiento de 2 semanas. El promedio de rTNSS AM y PM (puntuación máxima de 12) se evaluó como el cambio desde el inicio para cada día y luego se promedió durante un período de tratamiento de 2 semanas.
En todos los estudios, el tratamiento con RYALTRIS® resultó en una mejora estadísticamente significativa en rTNSS en comparación con el placebo (p<0,0001 en GSP 301-201; p<0,0001 en GSP 301-301 y p<0,001 en GSP 301-304).
En estos estudios, RYALTRIS® también demostró una mejora estadísticamente significativa en iTNSS en comparación con placebo y demostró mejoras estadísticamente significativas en comparación con placebo para cada uno de los 4 síntomas nasales individuales evaluados como rTNSS (p<0,05) y iTNSS (p<0,05).
RYALTRIS® demostró una mejora estadísticamente significativa en comparación con el placebo en el cambio desde el inicio en el promedio de rTOSS e iTOSS de 12 horas informado por el paciente por la mañana y por la tarde durante un período de tratamiento de 2 semanas.
Después de la dosis inicial, se observó una marcada mejora en iTNSS durante la primera semana y se mantuvo durante dos semanas de tratamiento.

Estudio de 52 semanas
En el cuarto estudio de RYALTRIS® (GSP 301-303) se evaluó seguridad y eficacia. con un diseño doble ciego. aleatorizado y controlado con placebo a 52 semanas de duración en sujetos con rinitis alérgica perenne. Se evaluó rTNSS e iTNSS de 24 horas (AM) como criterios de valoración secundarios.
En comparación con el aerosol nasal de placebo pH 3,7, el tratamiento con RYALTRIS® (n=391) mostró una mejoría estadísticamente significativa en rTNSS e iTNSS promedio informados por el paciente durante las primeras 6, 30 y 52 semanas en comparación con el valor inicial.

Niños (6 a 11 años de edad)
En un ensayo clínico (GSP301-305) se evaluó la seguridad v eficacia de RYALTRIS® en el tratamiento de pacientes pediátricos con rinitis alérgica estacional. El diseño del estudio fue doble ciego, controlado con placebo, con una duración de 2 semanas en 446 pacientes pediátricos con edades entre 6 y 11 años.
La evaluación de eficacia fue similar a los estudios de 2 semanas en adultos y adolescentes. El criterio de valoración principal de eficacia fue el cambio desde el inicio en rTNSS de 12 horas AM / PM durante el período de tratamiento de 14 días. Los criterios de valoración secundarios fueron iTNSS de 12 horas, rTOSS de 12 horas promedio AM / PM y PROLQ (Paediatric Rhinoconj unctivitis Ouality of Life Ouestionnaire score).
El tratamiento con RYALTRIS mostró una mejoría estadísticamente significativa en rTNSS en comparación con el placebo (p<0.001).
RYALTRIS® también demostró una mejoría estadísticamente significativa en iTNSS en comparación con placebo.
La calidad de vida fue evaluada con PROLQ, con 23 preguntas en 5 dominios (síntomas nasales, síntomas oculares. problemas prácticos, limitación de actividad y otros síntomas). El tratamiento con RYALTRIS® redujo significativamente PROLQ general desde el inicio en comparación con el placebo (diferencia de medias LS: -0.3 [IC del 95%: -0,5, -0,11, p<0,001).

Poblaciones y condiciones especiales
Niños: No se ha investigado la farmacocinética de RYALTRIS® en pacientes menores de 12 años (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Poblaciones especiales).

Ancianos: Sobre la base del análisis farmacocinético poblacional en pacientes de 12 años y mayores, la edad no influyó en la farmacocinética de la olopatadina y de mometasona furoato con RYALTRIS®

Sexo: Sobre la base del análisis farmacocinético poblacional, el sexo no influyó en la farmacocinética de la olopatadina y de mometasona furoato con RYALTRIS®

Origen étnico: Sobre la base del análisis farmacocinético poblacional, la raza no influyó en la farmacocinética de la olopatadina y de mometasona furoato con RYALTRIS®

Insuficiencia hepática:
No se realizó ningún estudio farmacocinético específico sobre el efecto de la insuficiencia hepática con RYALTRIS®. El metabolismo de la olopatadina es una vía de eliminación menor.
La administración de una sola dosis inhalada de 400 mcg de de mometasona furoato en pacientes con insuficiencia hepática leve (n=4), moderada (n=4), y grave (n=4) dio como resultado sólo 1 ó 2 pacientes de cada grupo con concentraciones plasmáticas máximas detectables de mometasona furoato (con un rango de 50 a 105 pcg/mL). Las concentraciones plasmáticas máximas observadas parecían aumentar con la gravedad de la insuficiencia hepática; sin embargo, el número con niveles detectables fue bajo.

Sobre la base de los datos de los componentes individuales, no se justifica un ajuste del régimen de dosis de RYALTRIS® en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal:
Los valores medios de la Cmáx para la olopatadina después de dosis intranasales únicas no difirieron marcadamente entre los sujetos sanos (18,1 ng/mL) y los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave (con un rango de 15,5 a 21,6 ng/mL). La media del AUC0-12 plasmático fue el doble en pacientes con insuficiencia grave (depuración de creatinina <30 mL/min/1,73 m2). En estos pacientes, las concentraciones plasmáticas máximas en estado estacionario de la olopatadina fueron aproximadamente 10 veces menores que las observadas después de dosis orales más altas, de 20 mg, dos veces al día, que fueron bien toleradas.
No han investigado adecuadamente los efectos de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de mometasona furoato.
Sobre la base de los datos de los componentes individuales, no se justifica un ajuste del régimen de dosis de RYALTRIS® en pacientes con insuficiencia renal.

TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

Toxicidad aguda
Olopatadina
Se investigó la toxicidad aguda de olopatadina en ratones, ratas y perros. En ratones y ratas se demostró que no había peligro de toxicidad aguda con olopatadina con valores de LD50 orales superiores a 1150 mg/kg y 3870 mg/kg para ratones y ratas, respectivamente.

Mometasona furoato
Se realizaron dos estudios de toxicidad aguda por inhalación en ratones (es decir, exposición de cuerpo entero durante 4 h a polvo de mometasona furoato micronizado, puro). En el primer estudio, los valores medios de las dosis estimadas fueron 582 mg/kg (en ratones) y 394 mg/kg (en ratas), suponiendo una deposición del 100%. No se observaron signos clínicos en ninguna de las especies durante el período de observación post-exposición de 36 días. Sin embargo, se observaron pesos corporales más bajos en comparación con los valores previos al tratamiento en ambas especies. En el segundo estudio, las ratas estuvieron expuestas de cuerpo entero a 0,68 mg/L polvo de mometasona furoato micronizado durante 4 horas, y luego fueron observadas durante 3 semanas. Se detectó pérdida de peso durante el período de observación; mientras que estertores, tinción ano-genital, heces blandas y emaciación fueron las principales observaciones clínicas. En la necropsia, varias ratas tenían pulmones descoloridos, bazos pequeños y piel marrón descolorida.

Toxicidad por dosis múltiples
Olopatadina y mometasona furoato
No se observaron muertes o efectos adversos sistémicos relacionados con el fármaco de prueba en ratas tratadas por vía intranasal con RYALTRIS® durante 13 semanas y no se identificaron órganos blanco. No se observó toxicidad local. No se observaron diferencias notables entre RYALTRIS® y sus comparadores en monoterapia o placebo. Con la dosis en el nivel sin efectos adversos observados (NOAEL, por sus siglas en inglés) (1,064/0,04 mg/día de olopatadina clorhidrato/mometasona furoato) en el estudio de toxicidad de 13 semanas en ratas, hay un múltiplo de 2,3 y 8 veces la DMDIRH de los monocomponentes de RYALTRIS® (5,320 mg olopatadina clorhidrato [4,8 mg de olopatadina base] y 0,2 mg de mometasona furoato), sobre la base del área de superficie nasal y el área de superficie corporal, respectivamente. Según la normalización de la dosis por peso corporal, existe un múltiplo de 48 veces la DMDIRH de 0,089 mg/kg (5,320 mg/día) de olopatadina clorhidrato y 0,0033 mg/kg (0,20 mg/día) de mometasona furoato, suponiendo un peso corporal de 60 kg. La dosis NOAEL de los monocomponentes comparadores en el estudio fue de 1,064 mg/día y 0,04 mg/día para olopatadina clorhidrato y mometasona furoato, respectivamente.

Olopatadina
Los estudios de toxicidad oral subcrónica y crónica en ratas y perros demostraron que el hígado y los riñones eran órganos blanco para la toxicidad de olopatadina. En ratas, los parámetros oftalmológicos y hematológicos no se vieron afectados después de la administración crónica de olopatadina. En los estudios crónicos en perros, los parámetros oftalmológicos, hematológicos, de química sanguínea y peso de los órganos no se vieron afectados por la administración de olopatadina. Las dosis sin efecto tóxico fueron de 6 y 5 mg/kg/día en el estudio de toxicidad oral con dosis repetidas de 13 y 52 semanas en ratas y perros, respectivamente.

Mometasona furoato
Se evaluó el potencial de irritación intranasal de las suspensiones acuosas nasales de mometasona furoato en perros beagle que recibieron dosis diarias de hasta 4,0 mg/perro durante tres días, una semana o un mes. Las suspensiones acuosas nasales no causaron irritación de la mucosa nasal, y no se observaron cambios relacionados con el compuesto después de un mes de administración.
La suspensión acuosa nasal de mometasona furoato fue bien tolerada en los estudios de toxicidad realizados en ratas y perros durante 6 meses. Las ratas recibieron dosis de hasta 0,600 mg/kg o 0,18 mg/día (aproximadamente 182 y 30 veces las DMDIRH de 0,2 mg/día de mometasona furoato liberadas por RYALTRIS® de acuerdo con el peso corporal sobre una base de mg/m2, respectivamente; los perros recibieron dosis de hasta 0,15 mg/kg o 2,0 mg/día (aproximadamente 45 y 24 veces DMDIRH de acuerdo con el peso corporal sobre una base de mg/m2, respectivamente). Las ratas tratadas con 0,6 mg/kg experimentaron pérdida de pelo en el lomo durante las últimas 5 semanas, la cual se correlacionó con hipotricosis. La dosis sin efecto para efectos farmacológicos en ratas fue de 0,050 mg/kg (aproximadamente 15 y 2 veces la DMDIRH de acuerdo con el peso corporal sobre una base de mg/m2, respectivamente) en función de los bajos aumentos de peso corporal con las dosis altas. Los perros tratados con 0,15 mg/kg demostraron recuentos de eosinófilos que fueron más bajos que los controles previos a la prueba y simultáneos después de 4, 13 y 26 semanas. Además, la respuesta de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en los grupos que recibieron dosis de 0,045 y 0,15 mg/kg fue menor que en los controles. Estas diferencias estuvieron relacionadas con la dosis y se atribuyeron a mometasona furoato. No se observó irritación nasal con ninguna dosis ni en el estudio en ratas ni en el estudio en perros. En ninguno de los estudios se identificaron órganos blanco de toxicidad sistémica.
El aerosol acuoso nasal de fmometasona furoato fue bien tolerado cuando se administró por vía intranasal a perros durante un año en dosis de hasta 2,.0 mg/día. En el grupo de dosis de 2,0 mg/día, se observó una mayor incidencia de alopecia, mínimas reducciones en los recuentos de linfocitos y eosinófilos, disminuciones en la respuesta del cortisol basal y post-ACTH, menor peso de la glándula suprarrenal, glándulas suprarrenales pequeñas o atrofiadas, atrofia de la epidermis, mínima atrofia linfoide esplénica, mínima atenuación epitelial focal en los cornetes nasales y retención de moco luminal. Los perros tratados con ≥0,2 mg/día presentaron un aumento relacionado con la dosis en agregados linfoides más pequeños o ausentes. Con la excepción de un mínimo aumento en la retención de moco luminal en el grupo de dosis de 2,0 mg/día, no se observó irritación ni inflamación en los cornetes nasales en los perros tratados con mometasona furoato. Por ende, los cambios en los agregados linfoides se consideraron una respuesta localizada al corticoide asociada con la aplicación y no se consideraron de significación toxicológica.

Mutagenicidad
Olopatadina
La olopatadina se evaluó en varios estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo. Los resultados de estos estudios demostraron que el tratamiento con olopatadina no producía mutaciones genéticas ni aberraciones cromosómicas.

Mometasona furoatoMometasona furoato no fue mutagénico en el ensayo de linfoma de ratón y en el bioensayo de mutagenicidad de salmonella/microsomas de mamíferos. Mometasona furoato fue negativo en el ensayo de micronúcleo de eritrocitos de médula ósea de ratón, ensayo de clastogenicidad en médula ósea de rata, el ensayo UDS en hepatocitos de rata y el ensayo de clastogenicidad de células germinales masculinas mitóticas de ratón, y el ensayo de aberraciones cromosómicas en células pulmonares de hámster chino. En cultivos de células de ovario de hámster chino, mometasona furoato en dosis citotóxicas produjo un aumento relacionado con la dosis en las aberraciones cromosómicas durante la exposición continua (7,5 horas) en la fase de no activación pero no en presencia de la fracción S9 de hígado de rata. Este hallazgo no se considera significativo en la evaluación de riesgos de mometasona furoato dado que la fase S9 del ensayo de aberraciones cromosómicas y todos los ensayos in vivo fueron negativos.

Carcinogenicidad
Olopatadina
La olopatadina no demostró potencial cancerígeno en ratones con dosis orales de hasta 500 mg/kg/día (aproximadamente 500 veces la DMDIRH sobre una base de mg/m2) durante 78 semanas ni en ratas con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día (aproximadamente 500 veces la DMDIRH sobre una base de mg/m2) durante 104 semanas.

Mometasona furoato
Se investigó el potencial carcinogénico de mometasona furoato inhalado (aerosol con propelente CFC y tensioactivo) en concentraciones de 0,25 a 2,0 mcg/L en estudios de 24 meses en ratones y ratas. Se observaron los efectos típicos de los glucocorticoides, que incluyeron varias lesiones no neoplásicas. No se detectó una relación dosis-respuesta estadísticamente significativa para ninguno de los tipos de tumor. Se considera que el aparente aumento de los tumores mesenquimales de vejiga/vesícula seminal de ratón no tiene relevancia en la evaluación del riesgo carcinogénico en humanos ya que es un hallazgo específico de la especie y la raza sin correlación humana. La mayor incidencia de hiperplasia de células de los islotes pancreáticos en ratas macho que recibieron 1,0 y 2,0 mcg/L se atribuye a los efectos metabólicos bien establecidos (aumento de la glucosa y/o resistencia a la insulina) después de la administración prolongada de glucocorticoides. Los aumentos en los tumores de células de los islotes pancreáticos, que son inducidos por otros esteroides , reflejan un mecanismo de acción no genotóxico en una especie con sensibilidad endocrinológica única.

Toxicidad reproductiva

Olopatadina
En estudios reproductivos en ratas, se observó deterioro de la fertilidad (es decir, disminución del índice de fertilidad, reducción de la tasa de implantación) con una dosis oral de 400 mg/kg/día (aproximadamente 810 veces la DMDIRH sobre una base de mg/m2). No se observó efecto sobre la fertilidad con una dosis oral de 50 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces la DMDIRH sobre una base de mg/m2).

En un estudio de desarrollo embriofetal oral, se administraron dosis de hasta 600 mg/kg/día a ratas preñadas durante todo el período de organogénesis. Se observó una disminución en el número de fetos vivos con dosis superiores o iguales a 60 mg/kg/día (aproximadamente 120 veces la DMDIRH sobre una base de mg/m2). La olopatadina no fue teratogénica con ninguna dosis hasta 600 mg/kg/día (aproximadamente 1200 veces la DMDIRH sobre una base de mg/m2). En un estudio de desarrollo embriofetal oral, se administraron dosis de hasta 400 mg/kg/día a conejos preñados durante todo el período de organogénesis. Se observó una disminución en el número de fetos vivos con dosis iguales o superiores a 25 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces la DMDIRH sobre una base de mg/m2). La olopatadina no fue teratogénica con ninguna dosis hasta 400 mg/kg/día (aproximadamente 1600 veces la DMDIRH sobre una base de mg/m2).

Asimismo, las ratas tratadas con 600 mg/kg/día (aproximadamente 1200 veces la DMDIRH sobre una base de mg/m2) de olopatadina durante la última etapa de la gestación hasta el período de lactancia presentaron una reducción en la sobrevida neonatal y el peso corporal.

Mometasona furoato
En estudios subcutáneos de los segmentos I y III en ratas, mometasona furoato fue bien tolerado en dosis de hasta 7,5 mcg/kg (aproximadamente 2,3 y 0.4 veces la DMDIRH de acuerdo con el peso corporal sobre una base de mg/m2, respectivamente). Con 15 mcg/kg (aproximadamente 5 y 1 veces la DMDIRH de acuerdo con el peso corporal sobre una base de mg/m2, respectivamente), ocurrieron prolongación de la gestación y trabajo de parto prolongado y difícil con una reducción en la sobrevida de la progenie y el peso corporal o un aumento del peso corporal. No hubo efecto sobre la fertilidad. Al igual que otros glucocorticoides, mometasona furoato es teratogénico en roedores y conejos. Se realizaron estudios de teratogenicidad en ratas, ratones y conejos por vía oral, tópica (dérmica) y/o subcutánea. Se produjo hernia umbilical en ratas que recibieron ≥600 mcg/kg por vía dérmica (aproximadamente 182 y 30 veces la DMDIRH de acuerdo con el peso corporal sobre una base de mg/m2, respectivamente), paladar hendido en ratones que recibieron 180 mcg/kg por vía subcutánea (aproximadamente 55 y 4 veces la DMDIRH de acuerdo con el peso corporal sobre una base de mg/m2, respectivamente), y agenesia de la vesícula biliar, hernia umbilical y patas delanteras flexionadas en conejos que recibieron ≥150 mcg/kg por vía dérmica (aproximadamente 45 y 15 veces la DMDIRH de acuerdo con el peso corporal sobre una base de mg/m2, respectivamente). En estos estudios de teratogenicidad, también hubo reducciones en el aumento de peso corporal materno, efectos sobre el crecimiento fetal (menor peso corporal fetal y/o retraso de la osificación) en ratas, conejos y ratones, y reducción de la sobrevida de la progenie en ratones.

Indicaciones

RYALTRIS® está indicado para el tratamiento de los síntomas de la rinitis alérgica estacional o perenne y de los síntomas oculares asociados, en adultos y niños de 6 años y mayores

Posología y Administración

Consideraciones sobre la dosis:
Se observa un alivio de los síntomas alérgicos nasales dentro de los 10 minutos de la administración de RYALTRIS®. Sin embargo, dado que el efecto total de RYALTRIS® depende de su uso regular, se debe indicar a los pacientes que realicen la inhalación nasal a intervalos regulares.

Dosis recomendada y ajuste de la dosis

Adultos y adolescentes (12 años y mayores):
La dosis recomendada de RYALTRIS® es de 2 pulverizaciones en cada fosa nasal dos veces al día (mañana y noche).

Niños de 6 a 11 años:
La dosis recomendada de RYALTRIS® es de 1 pulverización en cada fosa nasal dos veces al día (mañana y noche).

Administración
Administrar RYALTRIS® sólo por vía intranasal. Evitar pulverizar RYALTRIS® en los ojos o la boca. Agitar bien el frasco antes de cada uso.

Cebado: Cebar RYALTRIS® antes de usarlo por primera vez liberando 6 pulverizaciones. Cuando RYALTRIS® no se haya usado por 14 días o más, volver a cebarlo liberando 2 pulverizaciones o hasta que aparezca una fina niebla.

Dosis omitida
Si se omite una sola dosis, la siguiente dosis deberá aplicarse cuando corresponda. No se deberá duplicar la dosis en ese momento.

Contraindicaciones

RYALTRIS® está contraindicado en pacientes:
Con hipersensibilidad a este medicamento o a cualquiera de los componentes de la formulación, incluido cualquier componente no medicinal, o componente del envase. Para la lista completa, ver Formas farmacéuticas, Concentraciones, Composición y Envases.
Con infecciones fúngicas, bacterianas o por tuberculosis de las vías respiratorias no tratadas.
Con diátesis hemorrágica o con historial de sangrado nasal recurrente.

Precauciones y Advertencias

Generales
Durante el cambio de corticoides sistémicos a RYALTRIS® algunos pacientes pueden experimentar síntomas de abstinencia de corticoides sistémicos (por ej. dolor articular y/o muscular, lasitud, y depresión inicialmente) a pesar del alivio de los síntomas nasales y será necesario estimularlos para que continúen con el tratamiento con RYALTRIS®. Dicho cambio también puede revelar afecciones alérgicas preexistentes como conjuntivitis alérgica y eczema, previamente suprimidas por el tratamiento con corticoides sistémicos.

Conducción de vehículos y uso de maquinaria:
Se deberá tener la debida precaución al conducir o usar un vehículo o una máquina potencialmente peligrosa, debido a la potencial ocurrencia de somnolencia.

Oído/Nariz/Garganta:
En ensayos clínicos de 2 a 52 semanas de duración, se observó epistaxis con más frecuencia en los pacientes tratados con RYALTRIS® que en los que recibieron placebo.
RYALTRIS® no deberá usarse en presencia de una infección localizada no tratada con compromiso de la mucosa nasal.
Debido al efecto inhibidor de los corticoides sobre la cicatrización de heridas, los pacientes que hayan tenido úlceras del tabique nasal, cirugía nasal, o traumatismo nasal recientes, deberán evitar el uso de un corticoide nasal hasta después de la cicatrización.
Se informaron casos de ulceración nasal y perforación del tabique nasal en pacientes después de la aplicación intranasal de antihistamínicos. Muy rara vez se informaron casos de perforación del tabique nasal después de la aplicación intranasal de corticoides en aerosol.
Al igual que con cualquier tratamiento a largo plazo, se deberá examinar periódicamente a los pacientes que usen RYALTRIS® durante varios meses o más por posibles cambios en la mucosa nasal. Si se desarrolla una infección fúngica localizada en la nariz o la faringe, podrá requerirse la interrupción del tratamiento con RYALTRIS® o administrar tratamiento apropiado. La persistencia de la irritación nasofaríngea puede ser una indicación para discontinuar RYALTRIS®.

Efectos endocrinos y metabólicos:
Se requiere una atención cuidadosa de los pacientes que son cambiados de la administración a largo plazo de corticoides sistémicos a RYALTRIS®. La abstinencia de corticoides sistémicos en dichos pacientes puede causar insuficiencia suprarrenal durante varios meses hasta la recuperación de la función del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA). Si estos pacientes presentan signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal, deberá reanudarse la administración del corticoide sistémico e instituir otras formas de tratamiento y medidas apropiadas.

Efectos inmunológicos:
Se debe advertir a los pacientes que reciben corticoides que estén potencialmente inmunosuprimidos acerca del riesgo de la exposición a ciertas infecciones (por ej. varicela, sarampión) y de la importancia de consultar al médico si ocurre dicha exposición.

Efectos oftalmológicos:
Muy rara vez se han informado casos de aumento de la presión intraocular después del uso de corticoides intranasales en aerosol.
Puede informarse alteración visual con el uso de corticoides sistémicos y tópicos (incluidos los intranasales, inhalados e intraoculares). Si un paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, se deberá considerar la derivación del paciente a un oftalmólogo para evaluación de las causas posibles de las alteraciones visuales que pueden incluir cataratas, glaucoma o enfermedades raras como coriorretinopatía serosa central (CRSC) que se informaron después del uso de corticoides sistémicos y tópicos.

Reacciones de hipersensibilidad:
Podrían ocurrir reacciones de hipersensibilidad, incluyendo sibilancias, luego de la administración intranasal de mometasona furoato. Discontinúe RYALTRIS® si ocurren estas reacciones.

Somnolencia:
Se ha informado somnolencia en forma poco común después de la administración de RYALTRIS® en los estudios clínicos.

Efecto sobre el crecimiento:
Los corticosteroides intranasales pueden causar una reducción en la velocidad de crecimiento cuando se administran a pacientes pediátricos. Controle de forma rutinaria el crecimiento de los pacientes pediátricos que reciben RYALTRIS®.

Insuficiencia hepática:
No se han realizado estudios con RYALTRIS® en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, ha habido informes de concentraciones de mometasona furoato que parecen aumentar con la gravedad de la insuficiencia hepática. Según los datos de los componentes individuales, no se justifica ningún ajuste del régimen de dosificación de RYALTRIS® en pacientes con insuficiencia hepática.

Uso en adultos mayores:
Según el análisis farmacocinético poblacional entre pacientes de 12 años de edad o más, la farmacocinética de olopatadina y mometasona furoato con RYALTRIS® no se vio influenciada por la edad.
No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia en los datos recopilados de 145 pacientes de 65 años o más versus pacientes más jóvenes que fueron tratados con RYALTRIS® en estudios controlados con placebo y con control activo.

Uso pediátrico:
No se ha estudiado la seguridad en niños de 6 a 11 años de edad más allá de 2 semanas de uso o en rinitis alérgica perenne. No se ha establecido la seguridad y eficacia de RYALTRIS® en pacientes menores de 6 años.
Puede producirse un retraso en el crecimiento en niños con corticosteroides intranasales, especialmente en dosis altas prescritas durante períodos de tiempo prolongados. La exposición prolongada a glucocorticoides conlleva riesgos particulares en el rango etario de 6 a 11 años. Controle de forma rutinaria el crecimiento de los pacientes pediátricos que reciben corticosteroides intranasales. Un ensayo clínico controlado con placebo en pacientes pediátricos se les administró 100 microgramos al día de mometasona furoato en aerosol nasal durante un año y no se observó una reducción en la velocidad de crecimiento. No se han estudiado períodos de tratamiento superiores a un año.
Se recomienda la revisión clínica periódica, la búsqueda de una dosis efectiva más baja y considerar terapias coadyuvantes en pacientes pediátricos de 6 a 11 años.

Salud sexual:
Fertilidad: No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la administración intranasal de RYALTRIS® o de las respectivas monoterapias con olopatadina y mometasona furoato sobre la fertilidad en humanos.
La administración de olopatadina a ratas macho y hembra en dosis orales de aproximadamente 810 veces la dosis intranasal máxima diaria recomendada en humanos (DMDIRH) (sobre una base de mg/m2, asumiendo un peso corporal humano de 60 kg) dio lugar a una reducción en el índice de fertilidad y la tasa de implantación. No se observaron efectos sobre la fertilidad con dosis de aproximadamente 100 veces la DMDIRH sobre una base de mg/m2.
La administración por vía subcutánea de mometasona furoato a ratas en dosis de aproximadamente 5 y 1 veces la DMDIRH de acuerdo con el peso corporal sobre una base de mg/m2, respectivamente, no produjo deterioro de la fertilidad.

Poblaciones especiales

Mujeres embarazadas:
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con RYALTRIS® o las respectivas monoterapias con olopatadina y mometasona furoato.
La olopatadina no fue teratogénica en conejos y ratas en dosis orales de aproximadamente 1600 y 1200 veces la DMDIRH sobre una base de mg/m2, respectivamente. Sin embargo, las ratas tratadas con dosis aproximadamente 120 o más veces y los conejos tratados con dosis aproximadamente 100 o más veces la DMDIRH sobre una base de mg/m2 durante la organogénesis presentaron una disminución de los fetos vivos.
Al igual que otros glucocorticoides, el mometasona furoato es teratogénico en roedores y conejos. Se realizaron estudios de teratogenicidad en ratas, ratones y conejos por las vías oral, tópica (dérmica), y/o subcutánea. Al igual que con otros corticoides nasales, el mometasona furoato deberá usarse en mujeres embarazadas, mujeres lactantes o mujeres en edad reproductiva sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para la madre, el feto, o el lactante. Los bebés nacidos de madres que recibieron corticoides durante el embarazo deberán ser observados cuidadosamente por hipoadrenalismo.
Debido a que los estudios en animales no siempre son predictivos de las respuestas en humanos, RYALTRIS® deberá usarse en mujeres embarazadas sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el embrión o feto.

Lactancia:
Se ha identificado olopatadina en la leche de ratas lactantes después de la administración oral.
Los glucocorticoides se excretan en la leche materna.
Se desconoce si olopatadina/metabolitos o el mometasona furoato /metabolitos administrados por vía nasal se excretan en la leche materna. RYALTRIS® deberá usarse en mujeres lactantes solo si el beneficio potencial para la paciente justifica los riesgos potenciales para el lactante.

Niños:
Los corticoides intranasales pueden causar una reducción en la velocidad de crecimiento cuando se administran en niños. Se deberá supervisar sistemáticamente el crecimiento en pacientes pediátricos que reciben RYALTRIS®.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de RYALTRIS® en niños menores de 6 años. No hay datos disponibles.

Reacciones Adversas

Reseña de reacciones adversas
Las reacciones adversas más comunes observadas en los ensayos clínicos con RYALTRIS® fueron disgeusia, cefalea, epistaxis, y molestia nasal. No se observaron hallazgos nuevos clínicamente significativos en comparación con olopatadina o mometasona furoato solos. El perfil de seguridad de RYALTRIS® es el típico observado con los fármacos intranasales de las mismas clases.

Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas se informaron durante los estudios clínicos y de acuerdo con los datos post-comercialización y están clasificadas de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1000), muy raras (<1/10.000) o de frecuencia desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

*Informados con el uso de corticoides.

Algunos corticoides nasales pueden causar efectos sistémicos, particularmente cuando se administran en dosis altas por períodos prolongados.
Se ha informado retraso del crecimiento en niños que recibieron corticoides nasales. El retraso del crecimiento puede ser posible también en adolescentes.

Población pediátrica
En la población pediátrica (niños de 6 a 11 años), con la mitad de la dosis de las poblaciones adultas, la incidencia de eventos adversos registrados en un estudio clínico en rinitis alérgica estacional, por ej. disgeusia (1,3%), cefalea (1,3%), epistaxis (0,9%) y molestia nasal (0,9%) fue comparable al placebo.

Notificación de sospecha de reacciones adversas
Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite el monitoreo continuo del balance beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que notifiquen cualquier sospecha de reacción adversa a través del sistema nacional de notificación.

Interacciones

Reseña
No se han realizado estudios formales de interacciones entre medicamentos con RYALTRIS®. Se espera que las interacciones medicamentosas de la combinación de olopatadina y mometasona furoato reflejen las de los componentes individuales.

Olopatadina: Los estudios in vitro demostraron que la olopatadina no inhibe las reacciones metabólicas que involucran a las isoenzimas del citocromo P-450 (1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4). La unión de la olopatadina a las proteínas plasmáticas es moderada (aproximadamente 55%). Estos resultados indican que es poco probable que la olopatadina interactúe con otros medicamentos administrados concomitantemente.

Mometasona furoato: Los estudios demostraron que el mometasona furoato es metabolizado principal y extensamente en el hígado de las todas las especies investigadas y se metaboliza en gran medida en múltiples metabolitos sin que se detecten metabolitos importantes en el plasma. Mometasona furoato es metabolizado por CYP3A4.

Se prevé que el tratamiento concomitante con inhibidores de CYP3A aumente el riesgo de efectos secundarios de los corticoides sistémicos. Se deberá evitar el uso de la combinación a menos que el beneficio compense el aumento del riesgo de efectos secundarios de los corticoides sistémicos, en cuyo caso se deberá controlar a los pacientes para detectar efectos secundarios de los corticoides sistémicos.
Se deberá evitar el uso simultáneo de RYALTRIS® con alcohol u otros depresores del sistema nervioso central debido a que pueden ocurrir reducciones adicionales del estado de alerta y deterioro adicional del rendimiento del sistema nervioso central.

Interacciones medicamentosas:
Los fármacos listados en esta tabla están basados en informes de casos o estudios de interacciones medicamentosas, o interacciones potenciales por la magnitud y gravedad prevista de la interacción (es decir, los identificados como contraindicadas).

Tabla 5 – Interacciones medicamentosas establecidas o potenciales

Interacciones entre el medicamento y los alimentos:
No se han establecido interacciones con los alimentos.

Interacciones entre el medicamento y productos a base de hierbas:
No se han establecido interacciones con productos a base de hierbas.

Interacciones entre el medicamento y pruebas de laboratorio:
No se han establecido interacciones con pruebas de laboratorio.

Sobredosificaciones

RYALTRIS® contiene olopatadina y mometasona furoato monohidrato; por lo tanto, se prevé que los riesgos asociados con sobredosis para los componentes individuales que se describen a continuación sean aplicables a RYALTRIS®.

Olopatadina:
Los síntomas de sobredosis de antihistamínicos pueden incluir somnolencia en adultos e, inicialmente agitación e inquietud, seguidos de somnolencia en niños. No se conoce antídoto específico para RYALTRIS®. En caso de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático o de apoyo, teniendo en cuenta los medicamentos que se usan concomitantemente.

Mometasona Furoato:
Debido a que la biodisponibilidad sistémica es <1% (utilizando un análisis de sensibilidad con un límite de cuantificación inferior de 0,25 pg/mL) después de la administración de mometasona furoato a través de RYALTRIS®, es poco probable que la sobredosis requiera algún tratamiento además de observación, seguida de la institución de la dosis indicada apropiada.

Almacenaje

Conservar en posición vertical con la tapa protectora de color violeta colocada a una temperatura inferior a 30°C. No congelar ni refrigerar