TIOF PLUS SP

Antiglaucomatoso

Principios activos

Composición

Cada ml de solución oftálmica contiene:
Dorzolamida (como clorhidrato) 20 mg
Timolol (como maleato) 5 mg
Excipientes: Hidroxieticelulosa, manitol, citrato de sodio, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio (ajuste de pH), agua purificada c.s.

Cada mL corresponden a 24 gotas aproximadamente.

Cada 100 ml de solución oftálmica contiene:
Dorzolamida (como clorhidrato) 2 g
Timolol (como maleato) 0,5 g
Excipientes: Hidroxieticelulosa, manitol, citrato de sodio, ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio (ajuste de pH), agua purificada c.s.

Presentaciones

Envase de 10 mL

Documentos

• Folleto de información para el profesional

Propiedades Farmacológicas

Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Preparados contra el glaucoma y mióticos, agentes betabloqueantes, Timolol, combinaciones, código ATC: S01E D51

Mecanismo de acción:
Dorzolamida/timolol consta de dos componentes: dorzolamida hidrocloruro y timolol maleato. Cada uno de estos dos componentes disminuye la presión intraocular elevada reduciendo la secreción de humor acuoso, aunque utilizando cada uno diferentes mecanismos de acción.

Dorzolamida hidrocloruro es un potente inhibidor de la anhidrasa carbónica II humana. La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares de los ojos disminuye la secreción de humor acuoso, probablemente enlenteciendo la formación de iones bicarbonato con la subsiguiente reducción del transporte de sodio y fluido. Timolol maleato es un agente bloqueante no selectivo de los receptores beta-adrenérgicos. Por ahora, no está claramente establecido el mecanismo exacto de acción a través del cual timolol maleato reduce la presión intraocular, aunque un estudio con fluoresceína y estudios de tonografía indican que la acción predominante puede estar relacionada con una formación acuosa reducida. Sin embargo, también se ha observado en algunos estudios, un ligero incremento de la facilidad de flujo de salida. El efecto combinado de estos dos agentes ocasiona una reducción adicional de la presión intraocular (PIO) en comparación con la administración de cualquiera de los componentes por separado.

Tras la administración tópica, dorzolamida/timolol sin preservantes reduce la presión intraocular elevada, relacionada o no con glaucoma. El aumento de la presión intraocular es un factor de riesgo principal en la patogenia de las lesiones del nervio óptico y de la pérdida glaucomatosa del campo visual. Este medicamento reduce la presión intraocular sin los efectos secundarios más frecuentes de los mióticos, tales como ceguera nocturna, espasmos acomodativos y constricción pupilar.

Propiedades farmacocinéticas

Bioequivalencia: Este producto farmacéutico ha demostrado equivalencia terapéutica.

Dorzolamida hidrocloruro:
A diferencia de los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales, la administración tópica de dorzolamida hidrocloruro permite al principio activo ejercer su efecto directamente sobre los ojos a una dosis sustancialmente menor y, por lo tanto, con una menor exposición sistémica. En ensayos clínicos, esto se tradujo en una reducción de la PIO sin los trastornos acido-básicos ni las alteraciones electrolíticas características de los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales.

Cuando se aplica tópicamente, la dorzolamida alcanza la circulación sistémica. Para evaluar la potencial inhibición sistémica de la anhidrasa carbónica tras la administración tópica, se determinaron la concentración del principio activo y de los metabolitos en los hematíes y en el plasma, y la inhibición de la anhidrasa carbónica en los hematíes. Durante la administración crónica, dorzolamida se acumula en los hematíes como resultado de la unión selectiva a la AC-II, mientras en el plasma se mantienen concentraciones extraordinariamente bajas del principio activo libre. El principio activo original forma un único metabolito N-desetilado, que inhibe la AC-II con menos potencia que el principio activo original, aunque también inhibe un isoenzima menos activo (AC-I). El metabolito se acumula también en los hematíes, donde se une principalmente a la AC-I. Dorzolamida se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente el 33%). Dorzolamida se excreta inalterada principalmente por la orina; el metabolito también se excreta por la orina. Al finalizar el tratamiento, dorzolamida se elimina de los hematíes de manera no lineal, dando lugar inicialmente a un rápido descenso de la concentración del principio activo, seguido de una fase de eliminación más lenta con una semivida de alrededor de cuatro meses.

Cuando dorzolamida se administró por vía oral para simular la máxima exposición sistémica tras una administración ocular tópica a largo plazo, el estado de equilibrio se alcanzó a las 13 semanas. En el estado de equilibrio, no existía virtualmente nada de principio activo libre o de metabolito en plasma; la inhibición de la AC en los hematíes fue menor que la que se suponía que era necesaria para conseguir un efecto farmacológico sobre la función renal o sobre la respiración. Tras la administración crónica de dorzolamida hidrocloruro tópica se observaron resultados farmacocinéticos semejantes. Sin embargo, algunos pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal (CrCl estimado de 30-60 ml/min) presentaban concentraciones superiores de metabolito en los hematíes, aunque no se apreciaron diferencias importantes en la inhibición de la anhidrasa carbónica ni los efectos secundarios sistémicos directamente atribuibles a este hallazgo fueron clínicamente significativos.

Timolol maleato:
En un estudio de concentración plasmática del principio activo en seis sujetos, se determinó la exposición sistémica a timolol tras la administración tópica dos veces al día de solución oftálmica de timolol maleato al 0,5%. La concentración media del pico plasmático después de la aplicación de la mañana fue de 0,46 ng/ml y tras la dosificación de la tarde fue de 0,35 ng/ml.

Datos preclínicos sobre seguridad:
El perfil de seguridad ocular y sistémico de los distintos componentes está bien establecido.

Dorzolamida:
Se observaron malformaciones de los cuerpos vertebrales, en conejos que recibieron dosis maternotóxicas de dorzolamida asociado con acidosis metabólica.

Timolol:
Los estudios en animales no han mostrado efecto teratogénico.
Además, en animales tratados tópicamente con soluciones oftálmicas de dorzolamida hidrocloruro y de timolol maleato, no se apreciaron efectos secundarios oculares, ni tampoco en aquéllos a los que se administró concomitantemente dorzolamida hidrocloruro y timolol maleato. Los estudios in vivo e in vitro con cada uno de los componentes no revelaron un potencial mutagénico. Por lo tanto, a dosis terapéuticas de dorzolamida/timolol sin preservantes, no cabe esperar riesgos significativos para la seguridad en el hombre.

Indicaciones

Tratamiento de la presión intraocular elevada en pacientes con hipertensión ocular, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma pseudoexfoliativo u otros glaucomas secundarios de ángulo abierto cuando la terapia concomitante es apropiada.

Posología y Administración

Posología:

Dosis: según prescripción médica:
Dosis usual: La dosis es una gota de TIOF PLUS SP dos veces al día en el saco conjuntival del ojo u ojos afectados.

Si se está utilizando otro medicamento oftálmico tópico, TIOF PLUS SP y este otro medicamento deben administrarse al menos con diez minutos de diferencia.

TIOF PLUS SP es una solución estéril que no contiene preservantes.
Se debe advertir a los pacientes que se laven las manos antes de usarlo y que eviten que la punta del recipiente dispensador entre en contacto con los ojos o con las estructuras que los rodean, ya que podría causar lesiones en el ojo.

Población pediátrica
No se ha establecido la eficacia en pacientes pediátricos.
No se ha establecido la seguridad en pacientes pediátricos menores de 2 años.

Forma de administración:

Antes de usar la solución oftálmica
- Los usuarios deben ser informados de lavarse las manos antes de abrir el frasco.
- Además se debe advertir a los usuarios de no utilizar este medicamento si detectan que el cierre de seguridad del envase está roto antes de la primera apertura.
- Cuando lo utilice por primera vez, antes de dispensar una gota en el ojo, el paciente debe practicar el uso del gotero apretándolo lentamente dispensando una gota fuera del ojo.
- Cuando el paciente está seguro de que puede dispensar una gota cada vez, debe colocarse en la posición más cómoda para colocar las gotas (el paciente puede sentarse, recostarse o colocarse de pie delante de un espejo).

Dispensación:
1. El frasco debe sostenerse directamente debajo del tapón y el tapón debe desenroscarse para abrir el frasco. Para evitar contaminaciones de la solución, la punta del frasco no debe tocar nada.
2. El paciente debe inclinar la cabeza hacia atrás y mantener el frasco por encima de su ojo.
3. El paciente debe separar el párpado inferior y mirar hacia arriba. El frasco debe ser presionado suavemente en el medio y debe dispensar una gota en el ojo del paciente. El paciente debe tener en cuenta que deben transcurrir unos segundos desde que presiona hasta que la gota sale. El frasco no debe presionarse muy fuerte.

Se debe informar a los pacientes que consulten con su médico, farmacéutico o enfermero si no están seguros de cómo usar este medicamento.
4. El paciente deberá parpadear unas cuantas veces para que la gota se extienda sobre el ojo.
5. Después de usar TIOF PLUS SP, el paciente debe presionar la esquina del ojo, junto a la nariz, durante unos 2 minutos. Cuando se hace oclusión nasolagrimal o cerrando los párpados durante 2 minutos, la absorción sistémica se reduce. Esto puede resultar en una disminución en los efectos adversos sistémicos y un aumento en la actividad local.
6. Las instrucciones de los puntos 2. – 5. deben repetirse en el otro ojo si es necesario. El paciente debe estar bien informado si un solo ojo requiere tratamiento, y en este caso, cuál es el ojo afectado.
7. Después de cada uso y antes de taparlo, el frasco debe ser agitado una vez hacia abajo, sin tocar la punta del gotero, con el fin de eliminar cualquier líquido residual en la punta. Esto es necesario para garantizar la dispensación de las siguientes gotas.

Contraindicaciones

TIOF PLUS SP está contraindicado en pacientes con:
- enfermedad reactiva aérea, incluyendo asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave
- bradicardia sinusal, síndrome del nodo sinusal enfermo, bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no controlados con marcapasos, insuficiencia cardíaca manifiesta, shock cardiogénico
- insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o acidosis hiperclorémica
- hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la composición del medicamento.

Estas contraindicaciones están basadas en los componentes y no son exclusivas de la combinación.

Precauciones y Advertencias

Reacciones Cardiovasculares/Respiratorias:
Como otros agentes oftálmicos de aplicación tópica, timolol se absorbe sistémicamente. Debido al componente beta-adrenérgico, timolol, pueden ocurrir los mismos tipos de reacciones adversas cardiovasculares, pulmonares y otras, que las que se presentan con los bloqueantes beta-adrenérgicos sistémicos. La incidencia de reacciones adversas sistémicas después de la administración oftálmica tópica es más baja que para la administración sistémica. Para reducir la administración sistémica.

Trastornos cardíacos:
Se debe valorar críticamente en pacientes con enfermedades cardiovasculares (p. ej. cardiopatía coronaria, angina de Prinzmetal e insuficiencia cardíaca) y terapia hipotensora con betabloqueantes y se debe considerar la terapia con otros principios activos. Se debe vigilar en pacientes con enfermedades cardiovasculares signos de deterioro de estas enfermedades y de reacciones adversas.
Debido a su negativo efecto en el tiempo de conducción, los betabloqueantes deben ser dados solamente con precaución en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado.

Trastornos vasculares:
Se debe tratar con precaución a los pacientes con alteración/trastornos circulatorios periféricos graves (p. ej. formas graves de la enfermedad de Raynaud o síndrome de Raynaud).

Trastornos respiratorios:
Se han notificado reacciones respiratorias, incluyendo muerte debido a broncoespasmos en pacientes con asma, después de la administración de algunos betabloqueantes oftálmicos.
TIOF PLUS SP debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica leve/moderada (EPOC) y solamente si el beneficio potencial supera al riesgo potencial.

Insuficiencia hepática:
Este medicamento no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y, por lo tanto, debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Inmunología e Hipersensibilidad:
Como otros agentes oftálmicos de aplicación tópica, este medicamento puede absorberse sistémicamente. Dorzolamida contiene un grupo sulfonamido, como ocurre con las sulfamidas. Por lo tanto, con la administración tópica, puede presentarse el mismo tipo de reacciones adversas que se presenta con la administración sistémica de sulfamidas, incluyendo reacciones graves tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Si se presentasen signos de reacciones graves o de hipersensibilidad, interrumpir el uso de este preparado.

Con este medicamento se han visto reacciones adversas oculares locales, similares a los observados con colirios de dorzolamida hidrocloruro. Si se producen dichas reacciones, deberá considerarse la interrupción de TIOF PLUS SP
Durante la administración de betabloqueantes, los pacientes con historia clínica de atopia o antecedentes de reacciones anafilácticas graves a diversos alérgenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida a estos alérgenos y pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina utilizadas para tratar las reacciones anafilácticas.

Tratamiento concomitante:
El efecto en la presión intraocular o los efectos conocidos del bloqueo beta sistémico pueden ser potenciados cuando se administra timolol a pacientes que están recibiendo un agente betabloqueante sistémico. La respuesta de estos pacientes debe ser estrechamente observada. No se recomienda el uso de dos agentes bloqueantes beta-adrenérgicos tópicos.
No se recomienda el uso de dorzolamida e inhibidores orales de la anhidrasa carbónica.

Retirada del tratamiento:
Al igual que con betabloqueantes sistémicos, cuando sea necesario suspender el timolol oftálmico en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria, el tratamiento debe ser retirado de forma gradual.

Efectos adicionales del Bloqueo Beta:
Hipoglucemia/diabetes
Los betabloqueantes se deben administrar con precaución en pacientes bajo hipoglucemia espontánea o en pacientes con diabetes lábil, ya que los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia aguda.
Los betabloqueantes pueden también enmascarar signos de hipertiroidismo. Una retirada brusca del tratamiento betabloqueante puede precipitar un empeoramiento de los síntomas.

Enfermedades corneales:
Los betabloqueantes oftálmicos pueden inducir sequedad de los ojos. Se deben tratar con precaución a los pacientes con enfermedades corneales.

Anestesia quirúrgica:
Las preparaciones oftalmológicas betabloqueantes pueden bloquear los efectos betaagonistas sistémicos, como por ejemplo de la adrenalina. Se debe informar al anestesista si el paciente está utilizando timolol.
El tratamiento con betabloqueantes puede agravar los síntomas de miastenia gravis.

Efectos adicionales de la inhibición de la anhidrasa carbónica:
El tratamiento con inhibidores orales de la anhidrasa carbónica ha sido asociado con urolitiasis como consecuencia de alteraciones ácido-básicas, especialmente en pacientes con antecedentes de cálculo renal. Aunque no se han observado alteraciones del equilibrio ácido-base con dorzolamida/timolol (formulación con preservantes), se ha notificado urolitiasis con baja frecuencia. Dado que dorzolamida/timolol sin conservantes contiene un inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica que se absorbe sistémicamente, los pacientes con antecedentes de cálculo renal pueden tener un riesgo mayor de padecer urolitiasis mientras usan este medicamento.

Otros:
El tratamiento de pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado requiere intervenciones terapéuticas además de los agentes hipotensores oculares. Este medicamento no ha sido estudiado en pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Se han notificado casos de edema corneal y descompensación corneal irreversible en pacientes con defectos corneales crónicos pre-existentes y/o historia de cirugía intraocular mientras usaban dorzolamida. Hay un incremento potencial de desarrollar edema corneal en pacientes con recuento de células del endotelio bajo. Se debe usar con precaución cuando se prescribe dorzolamida/timolol a estos grupos de pacientes.

Se ha notificado desprendimiento coroideo con la administración de tratamientos supresores acuosos (p. ej. timolol, acetazolamida) después de los procedimientos de filtración.

Al igual que con el uso de otros medicamentos antiglaucoma, se ha notificado una disminución en la respuesta a timolol maleato oftálmico después de su uso prolongado en algunos pacientes. No obstante, en ensayos clínicos en los cuales se hizo un seguimiento a 164 pacientes durante al menos tres años, no se observó ninguna diferencia significativa en la presión intraocular media después de la estabilización inicial.

Los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad de contacto a la plata no deben usar este medicamento ya que las gotas dispensadas pueden contener trazas de plata del envase.

Utilización de lentes de contacto:
Este medicamento no ha sido estudiado en pacientes que utilizan lentes de contacto.

Uso en deportistas:
Este medicamento contiene timolol, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Posibles reacciones adversas como visión borrosa pueden afectar a la capacidad de algunos pacientes para conducir y/o utilizar máquinas.

Embarazo y Lactancia

Embarazo:
Dorzolamida/timolol no debe utilizarse durante el embarazo.

Dorzolamida
No hay disponibles datos clínicos adecuados en embarazos expuestos. En conejos, dorzolamida produjo efectos teratogénicos a dosis maternotóxicas

Timolol
No existen suficientes datos acerca el uso de timolol en mujeres embarazadas. Timolol no debe usarse durante el embarazo a menos de que sea claramente necesario. Para reducir la absorción sistémica.

Los estudios epidemiológicos no han revelado efectos de malformación pero muestran un riesgo de retraso en el crecimiento intrauterino cuando se administran betabloqueantes por vía oral. Además, cuando los betabloqueantes han sido administrados hasta el parto se han observado en los neonatos los signos y síntomas de los betabloqueantes (p. ej. bradicardia, hipotensión, dificultad respiratoria e hipoglucemia). Si se administra este medicamento hasta el parto, el neonato debe ser cuidadosamente monitorizado durante los primeros días de vida.

Lactancia:
Se desconoce si dorzolamida se excreta en la leche materna. En ratas lactantes a las que se les administraba dorzolamida, se apreció un descenso en la ganancia del peso de la progenie.

Los betabloqueantes se excretan en la leche materna. Sin embargo, a las dosis terapéuticas de timolol en solución oftálmica no es probable que estuvieran presentes, en la leche materna, suficientes cantidades como para producir síntomas clínicos de betabloqueo en lactantes. Para reducir la absorción sistémica. No se recomienda la lactancia si se requiere el tratamiento con TIOF PLUS SP.

Reacciones Adversas

En ensayos clínicos para dorzolamida/timolol sin preservantes, las reacciones adversas observadas han sido consistentes con las notificadas previamente con dorzolamida/timolol (formulación con preservantes), dorzolamida hidrocloruro y/o timolol maleato.

En el curso de los ensayos clínicos, 1.035 pacientes fueron tratados con dorzolamida/timolol (formulación con preservante). Alrededor del 2,4% de todos los pacientes interrumpieron el tratamiento con este medicamento debido a reacciones adversas oculares locales y aproximadamente el 1,2% de todos los pacientes lo interrumpieron por reacciones adversas locales que sugerían la presencia de alergia o hipersensibilidad (como inflamación del párpado y conjuntivitis).

En un estudio comparativo a dosis repetidas doble ciego, dorzolamida/timolol sin conservantes ha demostrado tener in perfil de seguridad similar a dorzolamida/timolol (formulación con preservantes).

Como otros medicamentos oftálmicos de aplicación tópica, timolol se absorbe en la circulación sistémica. Esto puede causar reacciones adversas similares a las que aparecen con agentes betabloqueantes sistémicos La incidencia de reacciones adversas sistémicas después de la administración oftálmica tópica es más baja que para la administración sistémica.

Las reacciones adversas en el PDF Adjunto han sido notificadas con dorzolamida/timolol sin conservantes o uno de sus componentes, bien durante ensayos clínicos o durante la experiencia tras la comercialización.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Interacciones

No se han realizado estudios específicos de interacción medicamentosa con dorzolamida/timolol.
En los ensayos clínicos, este medicamento ha sido utilizado concomitantemente con los siguientes medicamentos sistémicos sin evidencia de interacciones adversas: inhibidores de la ECA, bloqueantes de los canales de calcio, diuréticos, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo ácido acetilsalicílico, y hormonas (p. ej. estrógenos, insulina, tiroxina).

Cuando se administra la solución betabloqueante oftálmica de forma concomitante con bloqueantes de los canales de calcio, medicamentos causantes de depleción de las catecolaminas o agentes bloqueantes beta-adrenérgicos, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpaticomiméticos, guanetidina, narcóticos, e inhibidores de la monoamina oxidasa (MAO), existe la posibilidad de que se presenten efectos aditivos que resultan en hipotensión y/o marcada bradicardia.

Durante el tratamiento combinado con inhibidores del CYP2D6 (p. ej. quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol, se ha notificado un betabloqueo sistémico potenciado (p. ej. disminución de la frecuencia cardiaca, depresión).

Aunque dorzolamida/timolol (formulación con preservante) sólo tiene un efecto escaso o nulo sobre el tamaño de la pupila, se ha notificado midriasis ocasionalmente como resultado del uso concomitante de betabloqueantes oftálmicos con adrenalina (epinefrina).

Los betabloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucémico de los fármacos antidiabéticos.

Los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos orales pueden exacerbar la hipertensión rebote que puede acompañar a la retirada de la clonidina.

Sobredosificaciones

No existen datos disponibles en humanos acerca de la sobredosis por ingestión accidental o deliberada de dorzolamida/timolol (formulación con preservantes) o dorzolamida/timolol sin preservantes.

Síntomas
Existen informes de sobredosis inadvertida con la solución oftálmica de timolol maleato que causaron efectos sistémicos semejantes a los observados con los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos sistémicos, tales como mareo, cefalea, respiración entrecortada, bradicardia, broncoespasmo y parada cardiaca. Los signos y síntomas más comunes que se pueden esperar por sobredosis con dorzolamida son desequilibrio electrolítico, desarrollo de un estado acidótico y, posiblemente, efectos sobre el sistema nervioso central.
Solo se dispone de información limitada acerca de la sobredosis por ingestión accidental o deliberada de dorzolamida hidrocloruro en humanos. Se ha notificado somnolencia con la administración oral. Con la administración tópica se han notificado: náuseas, mareos, cefalea, fatiga, sueños anómalos y disfagia.

Tratamiento
El tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Se deben monitorizar los niveles séricos de electrolitos (particularmente el potasio) y los niveles de pH sanguíneo. Los estudios han demostrado que timolol no se dializa fácilmente.

Almacenaje

No dejar al alcance de los niños.
Almacenar a no más de 30°C.
Para el producto una vez abierto: 28 días almacenado a no más de 30 °C.
Mantener en su envase original, protegido del calor, luz y humedad.
No usar este producto después de la fecha de vencimiento indicado en el envase
No repita el tratamiento sin antes consultas a su médico
No recomiende este medicamento a otras personas.